Радиационная Фармакология. П. П. Саксонов 1976

у
м
4

$)
ХК
К
$ ххх

*

005
0000000
$$$ +. +
+++

`х

==
= —
Вона
=
([—
[7
=
=
=
=
|- —
1
=
| —
(—)
=
Г“
Е.

са
Ш
Ш
-
а
Ш
о
=
.:
[2]
\®)
м
5
<
5
и
[**)
[а
|)
т
О
о
м
<
ь
=
-.

у%
‘у

`^
^^

.

П. П. САКСОНОВ, В. С. ШАШКОВ, П, В. СЕРГЕЕВ

РАДИАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

я Москва-«Медицина». 1976

УДК 615:849.1.015.25

Радиационная фармакология. П. П. Саксонов, В. С. Шашков,
П. В. Сергеев. М. «Медицина», 1976, 256 с. с илл.

Монография посвящена реактивности облученного организма
К химическим (лекарственным) веществам и влиянию последних на
биологическое действие ионизирующей радиации. То и другое имеет
непосредственное отношение к Экспериментальной фармакотерапии
и профилактике радиационных поражений — одной из актуальных
проблем радиобиологии и радиационной медицины. В монографии
приводятся данные по фармакологии наиболее эффективных радио-
протекторов, обсуждается связь структуры и действия. Дается ана-
лиз фармакологических реакций и роли этих реакций в механизме.
специфического действия радиопротекторов. Рассматриваются общие
требования. к радиопротекторам. Намечаются новые пути подхода
к преодолению ряда трудностей, возникших на пути практического
использования радиозащитных средств. Представлены эксперимен-
тальные материалы по биологической защите с помощью адаптоге-
нов. Обсуждаются экспериментальные данные по комбинированному
способу защиты (экранирование отдельных участков тела с приме-
нением радиопротекторов). Приведены общие принципы комплексной
терапии острой лучевой болезни. Дается сравнительная характери-
стика острой лучевой болезни у разных видов лабораторных живот-
ных. Предлагаемая монография представляет интерес для специа-
листов — радиобиологов, фармакологов, патофизиологов, клиници-
стов, химиков-синтетиков, а также может служить пособием для
студентов медиков и биологов.
Книга содержит 6 рис., 56 таблиц; библиография 455 названий.

50700—145

039(01)—76 277—76

© — Издательство «Медицина» Моснва 1976

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие

Введение Е ая

Глава 1. — Биологическое действие проникающей радиации

Глава П. Фармако-химическая защита от ионизирующих из-
лучений к Е И

Глава ПТ. Биологическая защита от радиационного поражения

Глава ГУ. Комбинированная защита с помощью физических
и химических методов и

Глава У. Фармакология радиозащитных средств. вы
Глава УГ. Реактивность облученного организма к лекарствен-

В 1908
Глава УП. Терапия лучевой болезни. . . . м 214 |
Е В
О 218}
А о 5-23 0

Саксонов Павел Петрович, Шашков Виктор Степанович,
Сергеев Павел Васильевич

: РАДИАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Редактор А. А. Пыхтина
Художественный редактор В. Григоревская. Корректор» Н. П. «Фокина.
Техн. редактор Н. А. Пошкребнева. Переплет художника В. Германа.

Сдано в набор 13 октября 1975 г. Подписано к печати 3 марта 1976 г.
Формат бумаги 84Х108'/3». 8/0 печ. л. (условных 13,44 л.) 14,25 уч.-изд. л
Бум. тип. №2. Тираж 5000 экз. Т03812 МН-79 Цена 1 р. 61 к.

Издательство «Медицина». Москва, Петроверигский пер., 6/8
„Заказ 9205. Типография изд-ва «Звезда», г. Пермь, ул. Дружбы, 34.

= Шашко

‚организма
; @дних на
УГОе имеет
акотерапии
ктуальных
‘онографии
1Ых радио-
ается ана-
механизме
тся общие
‘и подхода
ктического
ксперимен-
‚ адаптоге-
рованному
в с приме-
омплексной
характери-
ых живот-
ня специа-

клиници-
эбием длЯ

названий.

ПРЕДИСЛОВИЕ

Проблема реактивности облученного
организма имеет исключительно важное
научное и практическое значение не
только для радиобиологии и радиацион-
ной медицины, но и для медицинской
науки в целом.

Как у нас в стране, так и за рубе-
жом совершенно отсутствуют работы
обобщающего характера по радиацион-
ной фармакологии, прежде всего ис-
следования, касающиеся фармакологи-
ческой характеристики радиопротекто-
ров ‘и особенно изменения реактивности
облученного организма по отношению
к химическим (лекарственным) веще-
ствам. С одной стороны, такого рода
экспериментальные данные — позволят
глубже вникнуть в интимную сущность
самого патологического процесса, а с
другой — они будут способствовать раз-
работке рациональных (научно обосно-
ванных) лечебно-профилактических ме-
роприятий.

Это обстоятельство побудило нас к
попытке собрать воедино и проанализи-
ровать экспериментальные данные по
указанному вопросу, полученные нами
и нашими сотрудниками, а также дру-
гими исследователями.

Мы полагаем, что настоящая моно-
графия в какой-то мере может воспол-
нить существующий пробел в литерату-
ре по затрагиваемым в ней вопросам.

В силу ряда причин и особенно от-.
сутствия качественной публикации по
радиационной фармакологии для напи-
сания данной работы нами была избра-
на сложившаяся в литературе традици-
онная форма очерков, позволяющая ог-
раничиться освещением отдельных вой-
росов сложной проблемы.

Вполне естественно, что нельзя рас-
считывать, чтобы этот первый опыт по
обобщению данных в области радиаци-
онной фармакологии во всех отношеяи-
ях был удачным. Есть, очевидно, ци от-
дельные недочеты. Более того, ряд. по-
ложений; высказываемых нами, носит
дискуссионный характер. Однако мы на-
деемся, что наш скромный. труд может
_оказаться полезным не только для уче-

_ ных, работающих в области радиацион-

_ ной фар логии, но и для более ши-

рокого круга. специалистов — радиобио-

— _ И0гов, _ фармакологов, патофизиологов
И О <
_ Авторы в благодарностью примут
‚ Критические замечания и пожелания по
_ вопросам, затронутым_ на страницах

этой книги. а

ВВЕДЕНИЕ

Радиационная фармакология является составной ча-
стью радиобиологии и радиационной медицины.

Термин «радиационная фармакология», по нашему
мнению, в такой же мере имеет законное основание для
своего существования, как, например, «клиническая
фармакология» (Г. А. Петровский, 1956; Е. Б. Вотчал,
1963), «писихофармакология» (В. В. Закусов, 1953),
«патологическая фармакология» (М. П. Николаев,
1941, 1948), «фармакология патологических процессов»
(Н. В. Лазарев, 1951), «космическая фармакология»
(П. П. Саксонов и др. 1968; П. — Васильев и др.,
1971):

Радиационная фармакология, опираясь на данные
и достижения классической экспериментальной фарма-
кологии, изучает действие тех или иных лекарственных
веществ на организм животного и человека при радиа-
ционных поражениях, а также влияние фармакологи-
ческих веществ на реакции организма: на последующее
воздействие ионизирующей радиации. Не исключена
возможность, что при радиационных поражениях реак-
ция облученного организма на введение лекарственных
веществ может значительно отличаться от реакции ор-
ганизма здорового животного на то же самое химичес-
кое вещество.

Имеющиеся в литературе многочисленные экспери-
ментальные и клинические данные позволяют сделать
однозначный вывод о том, что для. рационального при-
менения лекарств при тех или других патологических.
процессах необходимо иметь точную эксперименталь-
но обоснованную характеристику их действия при дан-
ном заболевании. Сведения о фармакологическом: дей-

5

ствии лекарственных препаратов, полученные в эксиь.
риментах на здоровых животных, неполны, односторон.
ни и их рискованно безоговорочно переносить на ор-
ганизм больного человека. Вот почему великий Русский
физиолог И. П. Павлов и основоположник советской
фармакологии Н. П. Кравков неоднократно подчеркива-
ли необходимость изучения лекарственных средств не
только на здоровых, но и на больных животных, у ко-
торых преднамеренно экспериментатором вызываются
те или иные заболевания, свойственные человеку.

И. П. Павлов в одном из своих докладов говорил:
«В обоюдных интересах экспериментаторов, как и вра-
чей, фармакология должна‘ пополниться элементами
экспериментальной терапии. Имея дело не только со
здоровыми, но-и с больными животными, применяя те
или другие лекарства и не только отмечая их действие
вообще, но и преследуя как цель излечение больного жи.
вотного, фармаколог путем анализа для себя расширит
и углубит изучение реакций организма... а для врача
уяснит настоящее значение и истинный ‘механизм дейст-
вия терапевтического агента... Лишь при указанном вы-
ше слиянии фармакологии с экспериментальной терапией
по всей справедливости рассеются многие терапев-
тические миражи; с другой стороны, исключится печа-
льная возможность неправильного забраковывания
многих средств только потому, что фармакологический
анализ в своих опытах над здоровыми животными или
не коснулся еще надлежащих пунктов исследования, или
совсем не мог с ними встретиться, имея дело только со
здоровыми животными» !.

Н. П. Кравков считал, что «идеалом фармакологи-
ческого эксперимента является изучение действия ле-
карств на организм животных, у которых можно было
бы вызывать целый симптомокомплекс той или
другой болезни, наблюдаемый на человеке» 2.

И. П. Павлов и Н. П. Кравков не только четко
сформулировали основные положения эксперименталь-
Ной терапии, но и первыми приступили к систематичес-
кому изучению действия лекарственных веществ при
различных патологических процессах.

1 Павлов И. П. Полн. собр. соч. Изд. 9-е. Т. Пу жь 2, МЛ,
Изд-во АН СССР, 1951, с. 277.

2 Кравков Н. П. Основы фармакологии. Ч. 1. Пг. 1917, с. 66

=

том, 910
ТОЛЬКО Н
лекарстве
на повре?
Н.В. Вер

›асширит
пя врача
зм дейст-
ННОМ ВЫ-
терапией
терапев-
ся печа-
вывания
гический

ми ИЛИ.

ния, Или
олько с0

——

Идеи И. П. Павлова и Н. П. Кравкова в области
экспериментальной терапии успешно разрабатывались
и продолжают разрабатываться многими советскими
фармакологами.

В наше время нет нужды доказывать необходи-
мость систематических и широких исследований в 0б-
ласти экспериментальной терапии, так как и фарма-
кологам, и клиницистам хорошо известно, что без тако-
го рода исследований немыслима рациональная профи-
лактика и терапия тех или других заболеваний. «Если
условия действия ядов на организм крайне сложны при
нормальном его состоянии, то можно себе представить,
до какой степени эти условия еще более усложняются
при различных его патологических состояниях» (1.

Совершенно прав В. В. Закусов (1948), говоря о
том, что рациональная терапия может быть построена
только на основе точных знаний механизма действия
лекарственных препаратов как на нормальный, так и
на поврежденный организм, поскольку, по выражению
Н. В. Вершинина (1952), одно и то же фармакологичес-
кое средство, применяемое при различном состоянии
организма, может быть лекарством и ядом.

Исследования реактивности облученного организма
в отношении лекарств очень важны не только для обо-
снованного их применения, но и для более глубокого
понимания патогенеза лучевой болезни. «Химические.
вещества, — писал И. П. Павлов,— представляют собой
тончайшие аналитические методы физиологии.., при по-
мощи химических агентов делят, изолируют то, что
нельзя разделить никакими другими инструментами» '.

Хорошо известно, что И. П. Павлов и его ученики
широко использовали химические (лекарственные) ве-
щества для решения различных вопросов физиологии
(С. В. Аничков, М. А. Гребенникова, 1951; К. М. Кова-
ленко, А. И. Кузнецова, 1951).

Следует подчеркнуть, что экспериментальные иссле-
дования по профилактике и терапии патологических
процессов вообще, а радиационных поражений в 0с0-
бенности сопряжены с большими трудностями и требу-
ют постановки самых разнообразных опытов. На осно-
вании результатов, полученных в эксперименте, дела-

Павлоз И. П. Полн. собр. тр. Изд. 1-е. Т. И. М.—Л., Изд-во
АН СССР, 1946, с. 318.

7

ются весьма важные выводы и рекомендации практи.
ческого характера. Вот почему в такого рода наблюде.
ниях даже незначительные методические погрешности
совершенно недопустимы.

До сих пор дискуссионным является вопрос о том,
каких животных лучше всего использовать в экспери.
ментах по изысканию противолучевых средств. Неко-
торые авторы считают, что наблюдения такого рода
следует проводить на обезьянах или, в крайнем случае,
на собаках, так как эти животные филогенетически
ближе всего стоят к человеку. В принципе это требова-
ние правильное. Однако экспериментировать ‘исключи-
тельно на собаках (не говоря уже об обезьянах) прак-
тически невозможно даже и по чисто материальным
соображениям. Нередко средство, хорошо зарекомендо-
вавшее себя в опытах на животных, оказывается неэф-
фективным при проверке в клинике. Тогда приходится
возобновлять экспериментальный поиск. Все. это требу-
ет невероятно большого количества животных.

В качестве иллюстрации можно привести следую-
щие примеры. В. 1961 г. в исследовательских лаборато-
риях химико-фармацевтических фирм США работало
7200 исследователей, на научные изыскания было из-
расходовано более 200 млн. долларов. Через эти лабо-
ратории ежегодно «проходило» до 100 тыс. веществ,
из которых лекарственным стало 41 вещество, однако
новых из них было и того меныше — всего 5. Было под-
считано, что на поиск и изучение одного лекарства
_ уходит 260 боты (условно на одного сотрудника)

и 7,3 млн. долларов ($. ПгацИз{аНег, 1962).

_— Из приведенного примера видно, что ни одно даже
самое крупное научно-исследовательское учреждение не
в состоянии было бы обеспечить и содержать тысячи
собак. Кроме того, как будет отмечено ниже, модель
лучевой болезни у всех лабораторных животных в ка-
чественном отношении более или менее однотипна.
И, наконец, различия в действии лекарственных ве-
ществ на человека и животных не могут быть объясне-
ны одними только филогенетическими особенностями.
Поэтому правильно и рационально проводить первич-
ный отбор радиозащитных средств на мелких лабора-
торных животных — мышах, крысах

В случае положительных результатов,
иметь важное значение для медицинско

8

или хомячках.
которые могут
И практики, их

ги следую-
_ лаборатс-
работало
было из-
эти лабо-
_ веществ,
ю, однако

необходимо проверить в опытах на собаках или на сви-
ньях. Делать заключение и далеко идущие выводы об
эффективности противолучевых средств и рекомендо-
вать их применять на людях на основании результатов
опытов, проведенных только лишь на мышах, совершен-
но недопустимо.

При отборе лекарственных веществ большое значе-
ние имеют вид, пол и возраст животных. Крайне жела-
тельно проводить исследования на самцах среднего воз-
раста (половозрелых, но не старых), а лучше всего на
животных чистых линий (мыши, крысы).

В порядке первичного отбора (скрининга) было ис-
пытано большое количество различных химических ве-
ществ с предполагаемыми противолучевыми свойст-
вами. К сожалению, только очень ограниченное число
препаратов изучалось при этом в аспекте особенностей
их фармакодинамики при радиационной патологии.

К настоящему времени сделаны лишь первые шаги
в научной разработке проблем радиационной фармако-
логни, вопросы которой по-прежнему остаются актуаль-
ными и настоятельно требуют дальнейших системати-
ческих и углубленных исследований.

57 2

ГЛАВА 1
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОНИКАЮЩЕЙ РАДИАЦИИ

Е Е

Ионизирующие излучения, непрерывно возникая в
природе, создают определенный естественный источник
излучения, или, иначе говоря, природный радиоактив-
ный фон. Последний слагается из внешних и внутрен-
них источников излучения. Важным природным внеш- }
ним источником ядерного излучения являются космичес-
кие лучи, приходящие на Землю из мирового прост-
ранства. Основным внутренним источником являются
радиоактивные изотопы, в частности К и МС. Доза
природного (фонового или естественного) излучения, по- |
лучаемая человеком в год, составляет примерно 0,14—

0,7 бэр, а в отдельных местах земного шара и больше [1895] 6
(А. И. Бурназян, 1968; А. В. Лебединский, 1957; В. Бонд Крытия рент
и др., 1971). ` Ытах Е
Следовательно, все живые существа — микроорганиз- МЮ ая
мы, растения, животные и люди — постоянно испыты- к Хостат Тему.
вают воздействие ионизирующей радиации. Поэтому ОВ очно
биологическое действие проникающей радиации в пре- "ще
делах естественного радиоактивного фона не является
какимто новым или необычным раздражителем для
биологических объектов, в том числе и для организма |
человека, поскольку жизнь на Земле возникла и раз- * род
вивалась в условиях радиоактивного фона. Ц
Ионизирующие излучения в медицине (диагности- Чад №
ческие и лечебные процедуры), производственные об- ] а ры
лучения, облучения в процессе проведения некоторых | ау т
работ и другие представляют собой искусственные ис- Е и
точники излучений. Человек может подвергнуться их № Ра
воздействию в дозе, равной или значительно превыша- “а ®
ющей фоновую. И м
Наиболее реальную опасность представляют облу- М
чения, которые могут возникнуть при чрезвычайных об- о м
стоятельствах, таких, как применение противником м
10 ых

ядерного оружия, крупная авария ядерной установки
ит. д.

Биологическая активность ионизирующей радиации
была обнаружена вскоре же после открытия Вильгель-
мом Конрадом Рентгеном Х-лучей, названных впослед-
ствии лучами Рентгена, при клиническом использова-
нии рентгеновых лучей и излучения радия.

Симптомокомплекс, выявляемый при воздействии
рентгеновых лучей, а также некоторые эксперименталь-
ные данные о поражающем действии излучений яви-
лись стимулом для углубленного изучения действия иони-
зирующей радиации на живые организмы. Так возник-
ла новая отрасль знаний — радиобиология. В нашей
стране зачинателями в этой области науки явились
И.Р. Тарханов, М. Н. Жуковский, Е. С. Лондон,
С. В. Гольдберг, Л. М. Горовиц-Власова, А. И. По-
спелов, П. П. Лампсаков, Н. Н. Исаченко, В. И. За-
рубин, М. И. Карлин, П. Г. Мезерницкий, Л. Л. Окин-
чиц, С. Г. Зарецкий, А. В. Репреев и многие другие.
Их работы сыграли большую роль в зарождении и ста-
новлении радиобиологии как науки.

Достаточно сказать, что профессор кафедры физио-
логии Военно-медицинской академии И. Р. Тарханов
(1896) буквально спустя несколько месяцев после от-
крытия рентгеновых лучей впервые в мире изучил в
опытах на лягушках их влияние на центральную нерв-
ную систему. Уже к 30-м годам нашего столетия было
достаточно хорошо известно повреждающее действие
ионизирующей радиации.

Первичные физико-химические
и биологические процессы лучевой болезни

Еще не так давно поражения ионизирующей ради-
ацией представляли собой таинственное явление, при-
рода которого была неизвестна. Успехи современной
науки и прежде всего физики и химии позволили во мно-
гом раскрыть загадку поражения ионизирующими из-
лучениями. Конечно, и в настоящее время еще далеко
не полностью расшифрована природа биологического
действия проникающей радиации. Хорошо известно,
что поглощенная энергия радиации преобразуется в
организме в энергию целого ряда химических реакций.
Однако первичные биофизические процессы, происходя-

И

щие в клетках, тканях и организме в целом, еще недо.
статочно исследованы и, к сожалению, пока не Подда-
ются прямому экспериментальному изучению. Имеется
много теорий и гипотез о первичных механизмах био.
логического действия проникающей радиации, однако
единой научно обоснованной теории пока еще нет.

Патогенез же лучевой болезни довольно полно изу-
чен как в эксперименте на животных, таки в клинике
на людях.

Несмотря на то что жизнь возникла и развивалась
на фоне ионизирующей радиации, до сих пор в орга-
низме животных и человека не найдено специализиро-
ванных рецепторов и анализаторов для нее. Ионизиру-
ющая радиация в дозах, превышающих естественный
фон, является неадекватным для организма раздражи-
телем. Отсутствием специализированных рецепторов и
анализаторов, по-видимому, и следует объяснить то об-
стоятельство, что в первые минуты внешнего облучения
даже при большой мощности дозы многие животные и
человек не ощущают это воздействие.

Благодаря уснехам радиационной химии, физики ни
биологии мы знаем, что всем видам излучений (рент-
геновы и гамма-лучи, альфа- и бета-частицы, нейтроны,
космические лучи) присуще одно общее свойство: все
они вызывают в любом веществе, с которым взаимо-
действуют, образование электрически заряженных час-
тиц — ионов. Отсюда и его название — ионизирующее
излучение. -

Ткани нашего те _ способны поглощать энергию ра-
диации, которая преобразус в организме в энергию
химических реакций или тепло. В тканях _ челове-
ческого организма содержится в среднем около 65%
воды, а в плазме крови — до 95%. Следовательно, ббль-
шая часть энергии излучения поглощается водой, а
меньшая — растворенными в ней веществами.

Под воздействием излучения электроны выбиваются
из электронных оболочек атомов, в результате чего об-
разуются пары ионов. Каждая пара ионов состоит из
освобожденного электрона (отрицательный ион) и ос-
татка положительно заряженного атома (положитель-
ный ион).

При облучении, кроме ионизации, имеет место и
другой процесс — возбуждение атома. При этом про-
цессе электроны не выбиваются из электронной оболоч-

12

ки. Такой возбужденный атом обладает большей энерги-
ей, чем в исходном состоянии. Возбужденный атом стре-
мится отдать полученную энергию и перейти в первона-
чальное состояние. Возбужденные атомы обладают вы-
сокой химической активностью.

'Ионизация и возбуждение атома или молекулы об-
лученного вещества представляют собой важнейшие
первичные физические процессы, обусловливающие пу-
сковой механизм биологического действия излучений.

Эти первичные физические процессы (ионизация и
возбуждение атомов и молекул) могут оказывать не-
посредственное воздействие на жизненно важные функ-
ции организма или же косвенное — посредством обра-
зующихся в среде под влиянием радиации токсических
промежуточных продуктов.

Продукты радиолиза воды, которые в химическом
отношении очень активны, могут вступать в реакцию с
белковыми и другими молекулами. В результате обра-
зуются новые химические соединения, не свойственные
нормальному здоровому организму.

Все это приводит к нарушению сложных биохими-
ческих процессов и жизнедеятельности клеток и тканей.

Ионизирующая радиация при определенных дозах
и при определенной. интенсивности (или мощности до-
зы) оказывает повреждающее действие на живые су-
щества растительного и животного мира.

Для лучевой болезни человека и животных харак-
терно поражение клеток радиочувствительных тканей,
особенно кроветворной, наличие в крови и межткане-
вой жидкости различных токсических продуктов, нару-
шение регулирующей функции центральной нервной
системы. Все это, по-видимому, обусловливает глубокое
нарушение обмена веществ и в первую очередь нуклео-
протеидов. В клетках водородные связи в молекуле
ДНК разрываются, а отдельные компоненты ее окисля-
ются. При этом нарушается и извращается рост и осо-
бенно деление клеток (Н. П. Бочков, 1969).

Наряду с отмечающейся деполимеризацией нуклео-
протеидов происходит уменьшение содержания в клет-
ках РНК и особенно ДНК. Указанные изменения, ви-
димо, связаны как с увеличенным расходом, так и за-
медленным их синтезом.

Разобранный выше характер действия ионизирую-
щей радиации на сложные биомакромолекулы показан

13

в опытах ш уЙго и в тканевых культурах. В ЖИВОМ
организме на лучевое воздействие отвечают не отдел
ные молекулы или клетка, а организм в целом
(А. К. Гуськова, Г. Д. Байсоголов, ИЕ :

Уместно подчеркнуть, что радиационное поражение
наблюдаемое у высших животных и человека, нельзя
безоговорочно отождествлять с радиационными пораже.
ниями у низших животных, а тем более у одноклеточ-
ных организмов.

Говоря о радиационных поражениях различных био-
логических объектов, следует иметь в виду то обстоя-
тельство, что одноклеточные организмы гибнут от воз-
действия ионизирующей радиации вследствие необра-
тимого повреждения самой клетки (денатурация бел-
ка), а высокоорганизованные — не от необратимого
повреждения или гибели всех клеток, составляющих
ткани и органы животного, а от нарушения каких-то ус-
ловий их жизнедеятельности. Как известно, клетки
многих тканей или органов при облучении даже при
смертельных дозах не являются необратимо повреж-
денными. Клетки, взятые из органов млекопитающего
животного, вскоре после его гибели от смертельной до-
зы рентгеновского облучения, способны жить на искус-
ственной среде неограниченно долгое время.

Между гибелью отдельной клетки или группы кле-
ток и смертью животного В результате облучения су-
ществует значительный интервал. Число факторов, ВлЛИ-
яющих на радиочувствительность и поражаемость жи-
вотного, гораздо больше числа ‘факторов, влияющих на
поражаемость отдельной клетки’ (1. П. Саксонов и др.
1968). Известно, что животные, впадающие зимой в спяч-
ку (летучие мыши, совы,

недель и месяцев, не обнаруживая признаков заболева-
ния, и если их не лечить, то они погибнут от лучевой
болезни через 2—3 нед после пробуждения.

Подобного рода факты открывают определенные
перспективы для поисков’ эффективных средств и мето-
дов терапии и профилактики лучевой болезни. В самом
деле, ведь здесь идет речь не об «оживлении» погиб-
ших клеток, а только о создании надлежащих условий
для продолжения их существования в целостном орга-
низме.

14

Л

искус-

кле-
я су-
вли-
‚ жи:
их на
и Др»
спяч-
верг“

А А в

Энергетические расчеты и сопоставления с молеку-
лярными превращениями, а также экспериментальные
данные, полученные на облученных моделях, значи-
тельно приблизили нас к пониманию механизмов реали-
зации действия радиации в живом организме.

Правда, и сейчас еще многие явления в биологи-
ческом действии проникающей радиации остаются не
совсем ясными и трудно поддаются объяснению. Од-
ним из таких вопросов является несоответствие между
малой поглощенной энергией радиации и значительным
эффектом облучения.

Как уже отмечалось выше, в результате взаимодей-
ствия излучения с тканями происходят ионизация и во3-
буждение молекул. Число их сравнительно невелико.
В самом деле, ЛД» (смертельная доза, вызывающая
гибель в 50 случаев) для человека составляет около
450—500 Р. При облучении указанной дозой в каждом
грамме ткани, содержащем 1023 атомов, образуется 10
пар ионов. Если считать, что наиболее крупные моле-
кулы состоят из 100—1000 атомов, а таких молекул в
клетке около 50%, а остальные молекулы содержат
около 10 атомов, то количество молекул в 1 г ткани со-
ставит около 102. Если далее предположить, что иони-
зация молекул всех размеров происходит равномерно,
то оказывается, что ионизируется 101 молекул, т. е.
0,0001% — ничтожное число. В тэ же время есть ос-
нования полагать, что для видимого изменения клетки
необходимо ионизировать от 1 до 10% содержащихся
в ней молекул.

При облучении человека в дозе 500 Р общая погло-
щенная энергия составит всего только около 75 мкал
или 300 Дж, что соответствует энергии, заключенной в
чайной ложке теплого чая, или энергии, которая тре-
буется для электрической лампочки в 300 В за 1 с. Та-
кая ничтожно малая энергия, воздействуя на организм
в виде ионизирующих излучений, может вызывать
смерть человека. Даже при дозе 1000 Р (смертельной
для млекопитающих животных) в клетке ионизиру-
ется только одна молекула на миллион, а тканям пере-
дается ничтожная энергия — 2 мкал/л.

Эти факты свидетельствуют о том, что биологичес-
кий эффект, вызываемый излучением в целостном ор-
ганизме, вряд ли может быть объяснен лишь первич-
ными физическими изменениями в клетках,

15

я чувствительность
бъектов к радиации

Сравнительна
биологических ©

Характер и выраженность биологического действия
ионизирующей радиации зависят от ряда физических и
биологических факторов — вида ионизирующих излуче-
ний, дозы и мощности, кратности облучения, площа-
ди облучения и ее локализации, реактивности организ-
ма и его исходного состояния И др:

Степень чувствительности биологических объектов
к ионизирующей радиации колеблется в очень больших
пределах. Так, например, смертельная доза для чело-
века равна 400—600 Р, для кролика — 800—1000 Р, а
чтобы вызвать гибель простейшего одноклеточного ор-
танизма, например инфузории (туфельки), нужны до-
зы в пределах 300 000—500000 Р. Дозы, вызывающие
различные биологические реакции, лежат в пределах
от 0,1 до 1000000 Р. Как правило, наименее чувстви-
тельными к действию ионизирующей радиации явля-
ются одноклеточные растения, простейшие и бактерии,
а наиболее чувствительными — млекопитающие и чело-
век. Правда, имеются исключения, например, один из
грибков (Рнусотусиз Макез 1осапиз) и лизогенные
бактерии очень чувствительны к действию лучистой
энергии. =

Различия в чувствительности к радиации выявля-
ются у особей одного и того же вида. Одни особи более
резистентны, другие — менее. У одних, например крыс,
облученных при дозе 500 Р, 1 блюдается лучевая бо-
лезнь П и ИГ степени со смертельными исходами, а у
других развивается лучевая болезнь только Ги ПИ сте-
пени с последующим выздоровлением. Разумеется, эти
индивидуальные различия при больших дозах облуче-
ния нивелируются. Чем меныше доза облучения, тем
шире и резче проявляются индивидуальные различия
в резистентности к радиации.

К сожалению, современный уровень наших знаний
не позволяет дать исчерпывающее объяснение этим раз-
личиям в радиочувствительности. Однако имеются неко-
т данные. Так, например, не-
Е аа очи.
востью к цианидам. Это наводит о
диации прежде всего пораж те

ражаются, по-видимому, фер-

16

‚ один и
изогенные
лучистой

менты, содержащие тяжелые металлы — медь и железо
(3. Баки дрь, 1952).

Заслуживает внимания и тот факт, что мыши и кры-
сы, у которых дыхательный коэффициент повышен, бы-
ли более устойчивы к радиации, чем животные с нор-
мальным дыхательным коэффициентом (М. Поснишил
и др., 1968).

Интересно, что у беспозвоночных животных внутрен-
няя среда очень богата аминокислотами, и эти живот-
ные более устойчивы к радиации, чем млекопитающие.
А ведь некоторые аминокислоты обладают защитным эф-
фектом (3. Бак, П. Александер, 1963).

Э. Я. Граевский с сотрудниками в экспериментах на
животных установили, что чем больше в организме
млекопитающих эндогенных сульфгидрильных групп,
тем они устойчивее к радиации (Э. Я. Граевский, 1967,
1969).

Различия в радиорезистентности млекопитающих за-
висят также от физиологического состояния организма,
пола, возраста, функционального состояния централь-
ной нервной системы в момент облучения. Известно,
что умеренное преобладание возбудительного процесса
в центральной нервной системе приводит к повышению
устойчивости организма и, наоборот, резкое возбужде-
ние тормозных процессов понижает устойчивость жи-
вотных к поражающему действию радиации (Б. Г. Во-
лынский, С. Л. Фрейдман и др., 1971). Животные, ли-
шенные гипофиза или надпочечников, или подвергну-
тые частичной десимпатизации, становятся более чув-
ствительными к радиации.

Большинство экспериментальных данных свидетель-
ствует о том, что самки более устойчивы к радиации,
чем самцы. Известно также, что кастрированные сам-
цы мышей и крыс более устойчивы, чем интактные.

Повышенная двигательная активность животного и
интенсивность его обменных процессов, как правило,
усиливают поражающий эффект облучения. Наоборот,
при пониженном обмене радиорезистентность повыша-
ется. Однако решающего значения в различии видо-
вой радиочувствительности уровень обмена веществ, по-
видимому, не имеет. В самом деле, у крыс, мышей,
птиц обмен веществ выше, а радиочувствительность ни-
же, чем у крупных животных. Или, например, основной
обмен у’ морской свинки и у крысы мало отличается, а

ви

в то же время ЛДьо для морской свинки значительно
меньше, чем для крысы. Содержание животных при низ-
кой температуре внешней среды после облучения отя-
гощает течение у них лучевой болезни, а предваритель-
ное содержание животных в условиях низкой темпера-
туры до облучения, наоборот, оказывает благоприят-
ное действие. :

Следовательно, чувствительность организма живот-
ных и человека к радиации не является величиной по-
стоянной и неизменной. При определенных условиях
она может меняться в ту или другую сторону. Однако
приведенные здесь некоторые факты далеко еще не до-
статочны для удовлетворительного объяснения причин
различной индивидуальной чувствительности, обнару-
живаемой у животных и человека.

Уместно отметить, что различные клетки в много-
клеточном организме обладают неодинаковой радио-
чувствительностью. Наиболее чувствительны к дейст-
вию радиации малодифференцированные, молодые и
быстро пролиферирующие клетки. На принципе различ-
ной чувствительности и построена лучевая терапия ра-
ка и других новообразований.

По степени чувствительности к действию ионизирую-
щей радиации, если судить по грубым морфологичес-
ким изменениям, на первом месте стоят лимфоидная и
миелоидная ткани, а почти на последнем месте — нерв-
ная система. Однако исследования, проведенные в 0с-
новном отечественными учеными с применением совер-
шенных физиологических и электрофизиологических ме-
тодов; показали, что нервная система оказалась также
весьма чувствительной к радиационным воздействиям.
Так, например, в рецепторах и волокнах периферической
нервной системы структурные изменения обнаруживают-
ся раньше, чем в тканях других органов. Тонкие измене-
ния структуры клеток коры больших полушарий возни-
кают уже через 30 мин после общего облучения смер-
тельными дозами. Кроме того, центральная нервная си-
стема, в отличие от тканей других органов, уже в мо-
мент облучения получает болыной поток измененных и
извращенных импульсов от рецепторов облученной пе-
риферии. Когда же в самих рецепторах возникают глу-
бокие ‘изменения структуры, то в нервные центры с пе-

риферии устремляется патологическая импульсация
(М. Н. Ливанов, 1962), =>

18

Олодые |
пе различ
орапия ра:

онизирую-
рологичес
роидная 1
те — нер?

Зависимость биологического действия
от величины дозы, ее мощности, вида
ионизирующего излучения, кратности облучения и пр.

На характер и выраженность биологического дейст-
вия внешнего облучения, кроме биологических факто-
ров (о чем упоминалось выше), оказывает влияние це-
лый ряд чисто физических факторов. К ним относятся
вид ионизирующих излучений, доза.и ее мощность,
кратность (дробность) облучения и пр.

Чем больше энергия частиц, тем выше их проникаю-
щая способность. Слабо проникающие через кожу бета-
частицы и поглощаемые эпидермисом альфа-частицы
вызывают поражения, ограниченные местом их прило-
жения, тогда как поток гамма-квантов, протонов и ней-
тронов проникает через всю толщу тела животного и
человека. Чем выше удельная ионизация, тем больше
биологическая эффективность.

Биологическая эффективность гамма-лучей принята
за единицу. Для других видов излучений, создающих
большую плотность ионизации, введен коэффициент от-
носительной биологической эффективности (ОБЭ);
ОБЭ — это относительный показатель, позволяющий
сравнивать эффективность поглощенных доз различно-
го рода излучений, сообщенных одному и тому же био-
логическому объекту. За ОБЭ, равную 1, принимают
дозу рентгеновского излучения 100—120 кэв или гамма-
излучения Со. Относительная биологическая эффек-
тивность быстрых нейтронов выше, чем рентгеновых
и гамма-лучей. Доза, вызывающая катаракту у людей,
для гамма-лучей соответствует 600—1400 рад! а для
быстрых нейтронов — 150 рад. Следует иметь в виду
и то обстоятельство, что нейтроны вызывают в организ-
ме наведенную радиоактивность.

Большое значение имеет доза и интенсивность (мощ-
ность дозы). Конечный радиобиологический эффект за-
висит от количества поглощенной тканями энергии. Чем
больше разовая доза, тем быстрее выявляется смер-
тельный эффект.

' Рад — единица, временно допускаемая к применению. Согласно
новой Международной системе единиц (СИ), рад как единица погло-
щенной дозы не применяется (1 рад = 0,01 Дж/кг, 100 рад =

=1 Дж/кг).
19

Кривые, характеризующие зависимость а смерт-
ностью и дозой, имеют 5$-образную форму. преде-
лах ЛДы смертность может составлять от 0 почти до
100%. з
Механизм развития основных симптомов острой лу-
чевой болезни у млекопитающих различен и зависит
от дозы облучения. В случае облучения животных в
дозах свыше 5000—10000_ Р ведущим в патогенезе раз-
вития смерти является прямое поражение центральной
нервной системы. При дозах 15000 Р и выше наступа-
ет смерть под лучом или через несколько часов после
облучения.

В диапазоне доз от 1200 до 5000 Р в клинике за-
болевания и в механизме развития смерти превалиру-
ет поражение желудочно-кишечного тракта. При мень-
ших дозах — 100—1000 Р — развивается лучевая бо-
лезнь, основное значение в патогенезе которой при-
обретают нарушения кроветворных органов, геморраги-
ческие и инфекционные осложнения. Хотя центральная
нервная система, желудочно-кишечный тракт и система
кроветворения поражаются при всех указанных выше
дозах облучения, их выраженность и значимость в па-
тогенезе основного клинического синдрома различны.
Это дает основание классифицировать лучевую болезнь
по ведущим патогенетическим механизмам и клиничес-
кому синдрому.

Считается целесообразным выделение лучевой бо-
лезни с первичным поражением центральной нервной

< системы — церебральная форма, с вторичным пораже-
нием — токсическая форма (или костномозговая). и с
преимущественными поражениями желудочно-кишеч-
ного тракта — кишечная форма. т

Следует подчеркнуть, что картина острого радиаци-
онного поражения у млекопитающих весьма сходна с
те о ее обстоятельство важно
ное обоснование для пе ие

‚переноса результатов эксперимен-

тальных исследований на человека.
о дозы (интенсивность) мала, то даже
учения в течение всей жизни человека не

смогут оказать поражающего эффекта. Следовательно
фактор времени имеет большое значение (Н. Г Д:
ская и др., 1974). Чем выше мощность дозы тем
биологическая эффективность (табл. 1).

20

арен-
тем больше

ЛИЧНЫ.
болезнь
иничес-

Таблица \

Значение Мощности дозы излучения для проявле-
ния биологического эффекта (Б. Раевский, 1959)

= Время СД50/30 -
д Р/ч облучения | для Е
— 48 576 2760
6 > — 976 1658
37 31,9 1081
87 11,6 1010
240 3,33 800
896 0,88 аи
2530 0,305 779

Многократное прерывистое облучение также приво-
дит к значительному снижению поражающего действия
радиации (табл. 2, 3). Так, например, для осла смер-
тельная доза при однократном кратковременном облу-
чении составляет 800 Р, а при прерывистом облучении
(50 Р в день) смертельная доза увеличивается до
1500 Р. Смертельная доза для свиньи при однократ-

Таблица 2

Смертность животных при однократном и фрак-
ционированном облучении (Б. Раевский, 1959)
НЫ ИН ВЕ ЕН

Доза, Р Условия облучения

Процент
смертно-
сти

1000 Однократное кратковременное 100
1000 10 раз по 100 Р ежедневно 90
1000 10 раз по 100 Р за 16 дней 70
1000 12 раз по 75 Р-Е2 раза по

50 Р за 18 дней 40

: 1000 —_20 раз по 50 Р ежедневно 30

=: 1200 Однократное кратковременное 100
1200 500 Р-700 Р с перерывом

в 17 дней 80
1200 500 Р--700 Р‚с перерывом

в 10 дней 73
1200 500 Р--700 Р с перерывом

в 15 дней 64

Е =
ыы 21

Таблица 3

Смертельные дозы при однократном и фракцио-
оне облучении (Б. Раевский, 1959)

Е
288
&==
ЕЕ
я 28»
Вид животных Условия облучения до
Еды
Я Я ор
РОВЕР
РЕ
ОЗЕЕ
Мыши Однократное кратко-
- временное 800
» 8,8 Р ежедневно 4300
Морские свинки Однократное — кратко-
временное 400
> > 8,8 Р ежедневно 1670
Кролики. Однократное - кратко-
: временное 1100
> 8,8 Р_ ежедневно 8733

ке
ном кратковременном облучении равна 600 Р, а при
прерывистом облучении (50 Р в день) смертельная до-
за возрастает до 8500 Р.

Восстановительные процессы
при радиационных поражениях.

Снижение биологической. эффективности при фрак-

Общую теорию повреждения и восстановления
предложил ВЙ!аш (1952). Для иллюстрации процесса
восстановления приведем следующие эксперименталь-
ные данные.

Одну группу мышей подвергали однократному крат-
ковременному облучению в смертельной дозе, ЛДьуо
была равна 518 Р. Вторую, третью и четвертую группы
подвергали сначала кратковременному облучению при
дозе, равной половине ЛД» (260 Р). Затем соответст-
венно через 2, 10 и 20 дней животных этих групп под-
вергали повторному облучению и определяли, какая об-
щая доза приводит к смерти 50% животных, т. е. оп-
ределяли ЛД (табл. 4).

22

800
4300

400
1670

1100
8733
00 Р, апр
ортельная до-

Таблица 4
Зависимость ЛДъ от условий облучения мышей

5
8 Е м
Группа Условия облучения Е те Е
ЕН
вя®=
ОвЕх
1 Однократное ` кратковременное 518
2 Двукратное, интервал 2 дня 563
3 » » 10 дней 695
4 » > 20 » 736

Из табл. 4 видно, что если бы не было процесса
восстановления, то в каждой из этих групп общая ЛДзо
была бы равна 518 Р, т. е. гибель 50% животных во
второй; третьей и четвертой группах должна была на-
ступить при втором облучении в дозе, равной 258 Р
(518—260 Р — первое облучение), а не 303, 435 и 476 Р,
как иллюстрирует эксперимент.

Этот пример показывает, как протекает процесс вос-
становления. Судя по четвертой группе, этот процесс
почти полностью исключает последствия первого облу-
чения. Вычитая величину дозы излучения при втором
облучении, приводящей к 50% смертности (303, 435 и
476 Р), из величины дозы при однократном облучении
(518 Р), вызывающем те же последствия, можно най-
ти величину чистого поражения от первого облучения
в дозе 260 Р, остающегося после 2, 10 и 20 дней после
облучения (табл. 5).

Таблица 5

—_ иди ————_

Чистое поражение
Интервал, дни (остаточное поражение), Р

0 260
р 215
10 83
20 42

На основании подобного рода многочисленных экс-
периментов было сделано заключение о том, что ско-

23

рость восстановления оказывается т _ после
первого облучения, а затем по мер ТЕ ТИЯ ВОСста-
новления постепенно уменьшается. Вай сделал пред.
положение, что скорость восстановления находится в
постоянном процентном отношении к чистому пораже.
НИЮ.

Теоретические расчеты почти совпадают с экспери-
ментальными данными. Так, например, чистое пораже-
ние в приведенном выше эксперименте за первые двое
суток уменьшилось примерно на 45 Р (260—215), т. е,
со средней скоростью для первых двух дней на
22,5 Р/день. Однако, согласно приведенному выше поло-
жению, восстановление в первый день должно быть не-
сколько выше, чем во второй. Можно ожидать, что в пер-
вый день восстановилось действие около 26 Р, что со-
ставляет 10% начальной дозы.

При анализе поздних сроков восстановления эта
теория находится в некотором противоречии с факти-
ческими данными. Исходя из теории, следует, что с те-
чением времени восстановление ликвидирует полностью
последствия облучения, в то время как в действи-
тельности некоторая доза поражения не исчезает. Учи-
тывая это, Вайт ввел в теорию поражения и восстанов-
ления постулат об одновременном существовании не-
обратимой части поражения и поражения, исчезающе-
го в процессе восстановления. Величину необратимой
части лучевого поражения В]а! оценивал равной 1,5—
8%, а Г. О. Давидсон (1960) — 10%, т. е. как среднюю
величину при колебании от 5 до 15% И.Г. Акоев
(1970) в специально проведенных опытах установил,
что относительная величина необратимой части луче-
вых поражений составляет у мышей 13—15%, ау со-
бак — 10,4—16,4%4. Следовательно, необратимая часть
радиационного поражения может быть различной для
разных видов животных.

Г. О. Давидсон (1960), оценивая об
ных значений величины необратимой
для различных видов животных, приходит к выводу,
что для практических целей эту величину можно счи-
тать постоянной — приблизительно 10%. Для человека
эта величина также кажется приемлемой, по крайней
мере при настоящем уровне знания этого вопроса.

Учет величины необратимой части лучевых повреж-
дений является ооязательным. Это положение распро-

24

ласти возмож-
части поражения

"али

Грот тотпринест- -

вления у
ИИ С факти.
ет, ЧТО С те
Т полностью
в действи-
чезает. Учи:
и восстанов-
овании
исчезающе

=

авной [9—

страняется и на случай повторного воздействия излу-
чений в комбинации с другими факторами.

Как показали многочисленные экспериментальные
исследования, скорость восстановления или период по-
лувосстановления варьирует в зависимости от вида жи-
вотного.

Период полувосстановления для человека состав-
ляет 28 сут, для мыши — 3—8 сут, для крысы 6—
9 сут, для собаки — 14—18 сут, для осла — 20—28 сут.

Были предложены различные методы, позволяющие
на основании экспериментов на животных получить
экстраполированные значения периода полувосстанов-
ления для человека.

Проводя корреляцию между скоростью метаболи-
ческих процессов у разных видов животных и перио-
дом полувосстановления, получили для человека пери-
од полувосстановления, равный 15—22 дням. Используя
другой показатель — время достижения минимально-
го количества лейкоцитов, определили период полувос-
становления, равный 25—35 дням.

Таким образом, границы периода полувосстановле-
ния для человека варьируют между 15 и 35 днями, а
среднее значение может быть принято равным 28 дням
(Г. О. Давидсон, 1960).

Местное, общее неравномерное облучение,
облучение с экранированием отдельных
участков тела

Выше обсуждалось действие на организм общего
равномерного облучения. Однако внешнее облучение
может .быть, кроме того, местным (локальным) или
общим, но неравномерным. Локальное облучение
используется чаще всего при рентгено-радиотерапии но-
вообразований, а общее неравномерное облучение встре-
чается в полевых условиях при. чрезвычайных обстоя-
тельствах.

Местное облучение и общее неравномерное облуче-
ние переносятся значительно легче, чем общее равно-
мерное облучение. Чем больше площадь облучения, тем
больше поглощенная доза радиации, а значит, и выра-
женнее биологический эффект.

Имеет значение также, какая часть тела местно об-
лучается. Облучение только части живота вызывает бо-

25

лее выраженный биологический эффект, чем облучение
в такой же дозе и равной площади других участков те.
ла. Так, например, при ‚облучении ты живота пер-
вичная реакция у людей возникает в 50% о при
облучении в тех же дозах области груди—в 33%, а
головы —в 25%. При облучении конечностей первичная
реакция почти отсутствует. Доза в несколько сотен
рентген при местном воздействии может оказаться для
организма относительно безвредной, в то время как та
же доза при воздействии на все тело или на большую
его часть влечет за собой значительные изменения в
его состоянии.

Ввиду того что экранирование отдельных участков
-тела может служить одним из методов защиты от ра-
диационных поражений, на нем следует остановиться
несколько подробнее.

За последние 20 лет опубликовано большое количе-
ство работ, в которых сообщались результаты исследо-
ваний по изучению влияния экранирования отдельных
органов или областей тела на реакцию животных, под-
вергнутых облучению.

Впервые возможность изменения реакции животных
на общее облучение с помощью экранирования отдель-
ных областей тела была показана М. Э. Котик в 1936г.
Однако широкое использование метода экранирования
отдельных органов или частей тела во время облучения
животных при изучении особенностей лучевых пораже-
ний началось значительно позже — после выхода в свет
известных работ (ТасоБзоп, 1954, 1960).

По данным ТасоБзоп, экранирование у мышей селе-
зенки вело к отчетливому снижению тяжести лучевого
поражения и уменьшало смертность. Так, например,
при дозе облучения 1025 Р в группе мышей с экрани-
рованной селезенкой выживаемость составляла 76%, а
в группе контрольных мышей (без экранирования) —
всего только 2,3%. В последующие годы ЛасоБзоп и
другие исследователи (Г. М. Абрамова, 1969: БЛ.
Разговоров, В. С. Морозов и др: 1965: Е.В. Гинсбург

1970; Маз е. а., 1956; В. Бонд, Т. Сугахар, 1974)
опубликовали ряд работ, в которых излагаются резуль-
таты исследований по изучению влияния экранирова-
ния различных областей тела на течение лучевой реак-
ции у животных при разных дозах облучения. Было
установлено, что у крыс, в отличие от мышей, экрани-

26

'Част
от
Кол Че.
(сследо-
тельных
1Х, ПОД:

ВОТНЫХ
отдель-

1936т.
ования
учения
ораже-
в свет

рование костного мозга дает больший эффект по срав-
нению с экранированием селезенки.

Экранирование у крыс области живота при облуче-
нии \-лучами приводит к значительному снижению по-
ражающего эффекта радиации. В контрольных группах
погибают 90—100% крыс, а в опытных (с экранирова-
нием области живота) 70—90% выживают.

Экранирование отдельных радиочувствительных ор-
ганов оказывает благоприятный эффект не только в
опытах на мелких лабораторных животных (мышах и
крысах), но и на крупных животных (собаках, обезья-
нах и др.) при облучении рентгеновыми и гамма-луча-
ми, протонами и нейтронами (табл. 6, 7).

Таблица 6

Влияние экранирования некоторых областей тела на выживаемость
крыс (Б. Л. Разговоров и др., 1971)

Вид иЗлУчИЯ Процент выживаемости
и доза облучения, Область тела М+шт
рад Ра
Гамма-лучи, 930 Общее облучение 6,3-3,5*
Голова 30,0-8,4*
Оба бедра 44,8—9,2
Живот (2 см ширина эк- 88,3 = 6,8**
рана)
Протоны 120 Мэв, Общее облучение 19,4—4,7
800—1050
Голова 16,6=7,6
Живот (2 см ширина эк- 50=10,2**

рана)

Е

Примечание. * Р<0,02 (к общему облучению).
** р<0,02 (к остальным группам).

Защитный эффект экранирования объясняется не
уменьшением поглощенной телом общей дозы радиа-
ции, а наличием в пораженном организме участков не-
поврежденных тканей, находящихся В момент облуче-
ния за экраном. Это можно проиллюстрировать следу-
ющим примером.

Е а ана крыс дозой 1400 рад с экра-
нированием области живота блоком свинца шириной
4 см поглощенная телом доза радиации за счет экрана
уменьшается приблизительно на 25% и будет состав-
лять около 1025 рад. Без применения экрана на область

2.

Таблица?
Зависимость ПДьо от объема и области тела, подверенутой облуць.
нию: (П. П. Саксонов и др., 1968)
ИНН ИЕИ

Вид Условня облучения Зы
животного С
Крысы Общее рентгеновское облучение 70
То же, но с защитой живота 1950
Рентгеновское облучение живота,
остальные области защищены 1025
Общее рентгеновское облучение 750
Рентгеновское облучение передней
половины тела 1750
Рентгеновское облучение задней
половины тела 1080
Гамма-лучи Соб, общее облучение 725
То же, но с защитой брюшной области,
ширина экрана 2 см 1730
Общее рентгеновское облучение
(1000 кВ) 250
Собаки Рентгеновское облучение передней
половины тела (54°/), 1000 кВ 1775
Рентгеновское облучение задней половины
тела (46%), 1000 кВ 855
Мыши Общее рентгеновское облучение 550
Облучение головы, остальные
части защищены 1300
Облучение туловища при экранировании
головы 858

о |

живота эта доза является абсолютно смертельной для
крыс. При защите же живота экраном шириной 4 см доза
1400 рад вызывала гибель лишь незначительной части
крыс, а подавляющее большинство животных — около
90% — выжили (Б. Л. Разговоров и др., 1971).
Говоря об эффективности экранирования, следует
иметь в виду два важных обстоятельства.
1. Для проявления отчетливо выраженного защитного
эффекта существует, по-видимому, некоторый мини-
мальный объем (минимальная масса) защищенных тка-
ней, например кишечника и органов кроветворения, со-
хранение нормальной функции которых крайне необхо-
димо для последующего восстановления пораженных

28

радиацией органов и тканей. На основании многочислен- _
ных экспериментальных данных, приведенных Б. Л. Раз-
говоровым, С. В. Морозовым и соавторами (1965, 1971),
можно сделать вывод о том, что для сохранения высо-
кой выживаемости крыс при дозах облучения, превыша-
ющих в 1'/3—2 раза минимальную абсолютную смертель-
ную дозу, наиболее рациональной шириной экрана для
верхнего отдела живота следует считать 2 см, так как
дальнейшее увеличение его ширины не вызывает досто-
верного повышения выживаемости животных, а умень-
шение до | см не обеспечивает достаточно высокой вы-
живаемости при дозах, превышающих 1000 Р (табл. 8).

Таблица 8
Выживаемость облученных крыс при экранировании верхнего отдела
живота защитными блоками разной ширины при постоянной
толщине 15 см (Б. Л. Разговоров, В. С. Морозов, 1967)

Доза СЕН Процент

Ширина экрана, см выживаемости

1000 100

1200

1500

1650

1800
1950

юное коню о-воко
=
(=>)

Примечание. Различия с контролем статистически достоверны (Р<0,001).

На основании расчетных данных (Б. Л. И
и др.) было определено, что при ширине экрана 2 см

29

масса защищенных тканей составляет около 10—12% |
массы тела крысы, т. е. около 25 г (при общей массе |
крысы 200—250 г). В то же время если масса защищен.
ных тканей составляет лишь 5—6% массы всего тела,
что имеет место при ширине экрана 1 см, то это коли.
чество оказывается недостаточным для обеспечения вы.
сокой выживаемости крыс при гамма-облучении в до-
зах, превышающих 1000 Р.

2. Защитное действие экранирования области живо-
та наблюдается не только в условиях полной защиты
органов и тканей этих участков живота от прямого воз-
действия ионизирующего излучения, но и в тех случа-
ях (что особенно важно), когда экранированные орга-
ны и ткани все же подвергаются прямому действию
радиации в дозах, не превышающих ‘некоторую различ-
‚ную для разных доз общего облучения величину
(табл. 9). Е

Таблица 9

Выживаемость облученных крыс при экранировании верхнего отде-
ла живота защитными блоками разной толщины (Б. Л. Разговоров,
В. С. Морозов, 1967)

Размеры экрана, см Остаточная доза
за экраном
—_

прибли-
ширина толщина зительное
значение, Р

облучения, Р

Доза
выживаемости

Примечание Различия с группой жи
. ивотных без экрани -
стически достоверны (Р<0,05). м

Из табл. 9 видно, что п
ние живота блоком ширино

30

ри дозе 1000 Р экранирова-
й 1 см и толщиной 3 см, хо-

20 отдр-
3еоворов,

|

выживаемости

1Троцент

тя и привело к небольшому
крыс, однако это повышение
достоверным. Увеличение то

повышению выживаемости
оказалось статистически не-

лщины экрана до 5

{®)
повысило выживаемость крыс, хотя и не очень о Е
до 21—29 против 3,2% в конт Е

роле. И лишь при т
ол-
щине экрана 15 см наблюдалась значительная (око-

0
ни — выживаемость крыс, облученных в дозе

При той же дозе облучения, но при увеличенной
вдвое ширине экрана, все испытанные варианты тол-
щины защиты вызывали по сравнению с контролем до-
стоверное повышение выживаемости животных. При
толщине экрана 3 см выживаемость крыс была равна
14,5%, а при 5 см — 88,14. Дальнейшее увеличение
толщины защитного экрана до 10 и 15 см по существу
уже не оказывало влияния на выживаемость. При ши-
рине экрана 2 см и толщине 15 см при общем гамма-
облучении в дозе 1500 Р выживаемость была такой же,
как и при дозе 1000 Р с той же шириной экрана и тол-
щиной от 5 до 15 см. Толщина экрана определяет сте-
пень уменьшения дозы облучения материалом защиты,
а следовательно, и величину так называемой остаточ-
ной дозы, которая достигает экранируемой ткани и
вызывает ее облучение.

При избранной ширине экрана (2 см) в диапазоне
доз облучения от 1000 до 1500 Р отмечено отчетливое
повышение выживаемости животных (не менее 50%) не
только в тех случаях, когда защитный экран практи-
чески почти полностью поглощает поток у-лучей, что
имеет место при толщине экрана 15 см (остаточная до-
за составляла всего 3—5% или 35—55 Р), но и тогда,
когда экранируемые участки тела получают относи-
тельно большие дозы облучения (100—120 Р при дозе
общего облучения 1500 Р и 230—250 Р при дозе общего
облучения 1000 Р соответственно при толщине экрана
10 иб см).

Следовательно, разная величина максимальных доз
облучения экранированных участков тканей (приблизи-
тельно от 120 до 250 Р), при которых эти ткани все
еще сохраняют способность проявлять ле эф-
фект, объясняется различием в величине дозы облуче-
ния и степени тяжести поражения оао тка-
ней и органов, составляющих около 90% массы тела
крысы.

31

Следует отметить, что у мышей наибольший защит. р
_ный эффект проявляется при экранировании селезен.
ки, а у крыс— при экранировании участков костного
мозга и тонкого кишечника.

Таким образом, в экспериментах было убедительно
показано, что при смертельных дозах облучения высо-
кий защитный эффект экранирования выявляется при
соблюдении следующих двух условий: а) масса защи-
щенных тканей, в первую очередь органов кроветворе-
ния и кишечника, должна составлять около 10—15
массы тела; 6) доза облучения экранированных тка-
ней должна быть снижена при помощи экрана прибли-
зительно в 4 раза (Б. Л. Разговоров, П. П. Саксонов

РИ Е - з

Положительный эффект локальной защиты радио-
чувствительных органов не только сказывается на вы-
живаемости, но и существенно смягчает клиническое
течение лучевой болезни. Так, например, у животных
с экранированием живота несколько меньше падает
масса и число лейкоцитов, а восстановление веса и лей-
коцитов наступает быстрее, чем у контрольных.

У защищенных животных диарея наблюдалась так-
же в 2'/-—3 раза меньше, чем у контрольных. Продол-
жительность диареи у первых была значительно мень-
ше, чем у вторых. В период разгара лучевой болезни
(7—15-е сутки) у собак, облученных в дозе 600 Р, ко-
личество лейкоцитов упало до 0,5—0,18.103 в [ мкл, а
У собак, облученных в той же дозе, но с экранировани-

ем области : остаточной дозе за экраном
150 Р, числ : с 5 Е: | мкл
(Б. Л. Разговоров, Н.. Зое

скорость нострадиационного снижения частоты хромо-
сомных нарушений в клетках костного мозга сущест-
‚ венно выше в случаях экранирования органов брюшной
полости. Через 3 сут после облучения в дозе 100 Р
(морские свинки) и 200 Р (крысы) при экранировании
живота процент хромосомных нарушений в клетках
костного мозга был в пределах нормы, в то время как
даже при дозах вдвое ниже, но без местной защиты
органов брюшной полости, величина хромосомных на-
рушений была выше, чем в биологическом контроле
(М. В. Васин, Б. Л. Разговоров, 1971).

32

Сь так:
Тродол-
о мень
Золезни
_Р, ко:
МКЛ, а
т

ано
$ МКЛ

Следует о что у крыс и мышей с экрани-
рованием области живота период полувосстановления
уменьшается примерно в 3 раза по сравнению с анало-
гичным периодом у контрольных животных.

Киспородный эффект

Под кислородным эффектом понимают ослабление
повреждающего действия ионизирующих излучений в ус-
ловиях кислородного голодания или резкой кислород-
ной недостаточности в облучаемых клетках или тканях
в момент облучения.

Отсутствие кислорода ослабляет действие ионизирую-
щей радиации как в опытах на простейших биологичес-
ких системах, так и в опытах на млекопитающих. Дав-
но уже было отмечено, что степень лучевых поврежде-
ний определенных участков зависит от состояния
кровообращения во время облучения.

Понижение чувствительности к радиации оказыва-
ется одинаковым независимо от того, чем вызван ана-
эробиоз (отсутствие свободного кислорода) — азотом,
гелием, аргоном или водородом. Снижение напряжения
кислорода уменьшает смертность, снижает частоту хро-
мосомных аберраций и летальных мутаций, вызывае-
мых облучением. = ее -

Защитный эффект кислородного голодания проявля-
ется независимо от того, каким путем вызывается недо-
статок кислорода в клетках в момент облучения: путем
ли понижения содержания кислорода в атмосфере (ок-
ружающей животного внешней среды), сдавления кро-
веносных сосудов в участке во время его облучения, уг-
нетения дыхательного центра, блокирования гемоглоби-
на угарным газом или любыми метгемоглобинообразо-
вателями, блокирования или ослабления тканевого

дыхания, например с помощью цианидов, и т: д.

Следует подчеркнуть, что защитный эффект недо-
статка кислорода в тканях проявляется только в мо-
мент облучения. После облучения недостаток кислоро-
да в облученных тканях оказывает отрицательное дей-
ствие на течение и исход лучевой болезни, в частности,
в этих условиях ослабляются репаративные процессы.

В опытах на млекопитающих доказано, что недоста-
точное содержание кислорода в окружающей среде в
значительной степени повышает устойчивость организ-

2 Радиационная фармакология 33

ма к радиации (табл. 10). Тщательный анализ экспери.
ментальных данных показал, что снижение содержания
кислорода во вдыхаемом воздухе (аноксическая анок-
сия) защищает как кроветворную систему, так и ки-
шечник. :

В механизме защитного действия гипоксии еще мно-
го неясного. Однако каков бы ни был механизм кисло-
родного эффекта, ясно, что напряжение кислорода ока-
зывает значительное влияние на лучевую реакцию
(Е. С. Щепотьева и др., 1959; НоПапаег, 1964).

Таким образом, снижение содержания кислорода в
тканях во время облучения увеличивает устойчивость
к действию радиации. Казалось бы, естественно пред-
положить, что увеличение содержания кислорода дол-
жно усилить радиочувствительность. Однако получен-
ные экспериментальные данные весьма противоречивы.
В одних случаях наблюдается повышение чувствитель-
ности, а в других — нет.

Таблица 10

Зависимость выживаемости мышей, облученных в состоянии гипок-
сии, от напряжения кислорода в селезенке (зап 4ег Меег, оап 4ег

Веййит, 1961)
Е

Содержание О, Снижение = Набион
в окружающей среде, % | напряжения ©, успеваемости
20 (воздух) 0 0
15 49 0
10 65 70
7,5. ыы 86 =: — 75

Критерии обоснования допустимых доз
облучения

Критерием радиационной безопасности является пре-
дельно допустимая доза облучения.

В литературе встречаются два понятия при оценке
минимального поражающего эффекта радиации — по-
роговые дозы и допустимые дозы. Эти два понятия сле-
дует различать, так как первое понятие определяет ту
минимальную величину облучения, при которой возни-
кают те или иные сдвиги в организме, в то время как
понятие «допустимая доза» связано с фактором жиз-
недеятельности одного человека, группы людей или по-

34

пуляции в цело,
а 1968) ом (Н. Г. Гусев, 1961; П. П. Саксонов

Безусловно, пороговые дозы могут колебаться в од-
них и тех же пределах, однако может быть и так ее
они не отражают существенных сдвигов в жизнедеятель-
т таже добавить, что величи-
сов практики. а о
мы Имей о у, не может быть единой ве-

‚ она должна устанавливаться
в каждом конкретном случае в зависимости от обста-
новки. Пороговые дозы при действии проникающей
радиации не могут лечь в основу нормирования допу-
стимых доз радиации, особенно для чрезвычайных об-
стоятельств.

‚Изменение отдельных физиологических функций при
действии ионизирующей радиации не может быть кри-
терием оценки допустимых. доз- облучения. Во-первых,
не всякие физиологические сдвиги приводят к наруше-
нию жизнедеятельности организма, во-вторых, многие
физиологические реакции при действии проникающей
радиации являются адаптивными.

Поэтому при обосновании допустимых доз как ми-
нимум необходимо учитывать следующие факторы:

Г) критерий оценки (генетические последствия, от-
даленные соматические последствия, ближайшие сома-
тические эффекты и т. д.);

2) качество излучения (электромагнитная, корнус-
кулярная радиация и их энергия);

3) массу облучаемой ткани и ее радиочувствитель-
НОСТЬ;

4) возможность применения радиопротекторов (ра-
диозащитных препаратов) и лечебных средств;

5) скорость восстановительных процессов;

6) возраст человека;

7) условия профессиональной деятельности.

В радиобиологической практике допустимые дозы
облучения человека определяются следующим образом:
«Это доза, накопленная за длительный период или по-
лученная в результате однократного облучения, кото-
рая в свете современных знании связана с незначитель-
ной ‘вероятностью соматического или генетического по-
ражения. Это доза, при которой могущие последовать
эффекты облучения чаще всего носят менее выражен-
ный характер, чем это было бы признано неприемле-

5 35

мым как самим облученным человеком, так и компе.
тентными медицинскими специалистами» (Рекоменда.
ции Международной комиссии по радиационной
безопасности, 1959). -

В «Нормах радиационной безопасности» говорится,
что предельно допустимая доза (ПДД) — годовой уро-
вень облучения персонала, не вызывающего при равно-
мерном накоплении дозы в течение 50 лет обнаружива-
емых современными методами неблагоприятных изме-
нений в состоянии здоровья самого облучаемого и его
потомства '.

В указанных «Нормах» предусматриваются следу-
ющие дозы профессионального- облучения: недельная
доза — 100 мбэр, годовая —5 бэр. Допускается одно-
кратная доза внешнего облучения 3 бэр в любые 13 по-
следовательных недель при условии, что годовая доза
не будет превышать 5 бэр. При необходимости (на-
пример, при выполнении аварийных работ для лиц в
возрасте старше 30 лет) суммарную годовую дозу мо-
жно увеличить до 12 бэр. :

Указанные предельно допустимые дозы рекомендо-
ваны для лиц, подвергающихся ежедневному облуче-
нию в профессиональных условиях, и основаны на поло-
жении о том, что они не вызовут у человека заметных
патологических изменений (включая и генетические по-
следствия) при контакте с ионизирующими излучения-
ми на протяжении. 30. лет. г

Следует подчеркнуть, что уровень облучения, кото-
рый ‘может перенести ‘человек сохранить при этом
работоспособность, значительно. выше предельно допу-
стимой дозы облучения, принятой в условиях ‘обычной
профессиональной деятельности в мирное время.

Так, например, в рекомендациях Национального Ко-
митета США по радиационной защите и измерениям
(1962) указывается, что при кратковременном облуче-
нии максимальной дозой, переносимой большинством
людей без тяжелых последствий, является доза около
200 Р.

При разработке предельно допустимой дозы для во-
енного времени в качестве основного критерия допу-
стимости дозы облучения принят выход личного соста-

` Нормы радиационной безопасности. НРБ-69. М, Атомиздат,
1972627. ::

36

га’ поло-
‚метных
кие 1о-
учения-

а
рудоспособности.

п 6 ея

28— пересматривались 5
раз и неизменно снижались. По сравнению с 1998 г.
ныне действующая доза допустимого внешнего облуче-
ния уменьшена в 20 раз. Допустимые же дозы при
чрезвычайных обстоятельствах имеют тенденцию к но-
вышению. Как упоминалось выше, повреждающий эф-
фект ионизирующей радиации в организме животных н
человека, разумеется, находится в определенной зави-
симости от дозы облучения. Это положение справедли-
во не только для смертельного исхода, но и для отдель-
ных симптомов поражения. Важное значение имеет и ряд
других обстоятельств, в частности физиологическое со-
стояние самого организма в момент облучения.

Принято считать, что ранние соматические повреж-
дения выявляются в течение 30—60 дней после радиа-
ционного воздействия, а поздние или отдаленные эф-
фекты — через год или несколько лет. К ранним эффек-
там проявления острого лучевого синдрома относятся
поражение центральной нервной системы и желудочно-
кишечного тракта и связанные с ними такие симптомы,
как тошнота, рвота и понос, нарушение поведенческих
реакций организма, поражение костного мозга, кожных
покровов, фертильность и стерильность, а также смерт-
ность в периоде острой лучевой болезни.

Некоторые из этих эффектов (смертность, пораже-
ние кожи) выявляются только при больших дозах и
больших мощностях доз, другие поражения — костного
мозга, желудочно-кишечного тракта — возникают при
меньших дозах облучения.

Немаловажное значение имеет время развития того
или иного симптома. Симптомы, развивающиеся в.тече-

- ние от нескольких минут до нескольких часов (тошнота,

рвота, понос, кожная эритема), будут оказывать боль-
шее влияние на работоспособность, чем поздние.
Первичная реакция организма на облучение прояв-
ляется следующими клиническими симптомами: слабо-
стью, головной болью, головокружением, тошнотой,
рвотой, снижением или отсутствием аппетита, повыше-
нием температуры. Выраженность, а также скорость и
длительность проявления этих симптомов зависят как от
дозы и области облучения (в случае местного воздеист-

2 37

вия радиации), так и.от предшествующего облучению
функционального состояния организма (табл. 11).
- т Табл Ица |1

Начало, конец и частота возникновения: первичной реакции У чело.
е- . века после’ облучения

%

Время
нанбольшей
Начало, ч : Конец, ч выраженности,
Ч

Частота
возникно-
вения,

Через 3—4 Через ':.10—И
> 23% 14—15

ы Е НЕЙ
93

Как видно из табл. 11,

100—200 рад начинается че
Максимальная. выраженность первичной
приходится на 6—8-й ч после радиационного воздейст-
вия. —

Первичная реакция У людей при дозе облучения
100 Р проявляется в 1—5% случаев, при дозе 150
(125—175) РЬв 58%, при дозе 200 Р—в 75—80%
(20% — умеренная реакция без тошноты, 50% — рвота
и 5—10% — профузная рвота), при 275 (200—400) Р —
в 97%, при 300 Р—в 100% случаев. -

-- Исходя из ‘приведенных данных можно заключить,
ная при ОСтром облучения. в дозе более 300 Р_первич.
ная реакция выявляется в. 04 случаев.

Наибольшую роль для обоснования допустимых доз

играют такие проявления, как первичная реакция (0б-_
щее недомогание,. тошнота, рвота и т. д.), гематологи-

ческие сдвиги и т. д., и наименьшую — генетические по-

ражения.

На основании всего изложенного выше можно сде-
тимой дозы для во-
ет быть следующим:
действие которой на
тических изменений,
снижению трудоспо-
определяться с уче-
станавливаться в за-

и :

астота
озникио
вення, ‘%

5.

ой

= е>
= =

100
и
ЛЯ - Д03
-—20ч,
еакции
здейст-

учения
е 150

ГЛАВА И

ФАРМАКОХИМИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА ОТ ИОНИЗИРУЮЩИХ
ИЗЛУЧЕНИЙ

Самой идеальной и наиболее надежной защитой от
поражающего действия ионизирующей радиации, в том
числе и от космической радиации, является, разумеет-
ся, экранирование (физическая защита). Однако та-
кая чисто механическая защита далеко не всегда прак-
тически может быть осуществлена даже при рентгено-
радиотерапии злокачественных новообразований, не го-
воря уже о защите экипажей и всего биокомплекса
космических летальных аппаратов и тем более личного
состава армии, формирований Гражданской обороны и

населения при. чрезвычайных обстоятельствах.

Поэтому, кроме ‘физической защиты, необходимо
изыскивать средства и методы, направленные на повы-
шение устойчивости организма к радиации.

Вполне естественно встал вопрос: нельзя ли для
этих целей воспользоваться химическими (лекарствен-
ными) веществами? Такая постановка вопроса вполне
правомерна, поскольку давно уже было известно, что
некоторые лекарственные вещества способны повышать
устойчивость организма к неблагоприятным воздейст-
виям. Уместно отметить и тот факт, что первые иссле-
дования, направленные на поиски радиопротекторов, не
находили поддержки. Более того, некоторые ученые
считали, что такого рода исследования не только непер-
спективны, но даже в принципе неправильны. К сожа-
лению, и по сей день отдельные ученые недооценивают
фармакохимическую защиту или противопоставляют
ей физическую защиту. То и другое следует считать не-
правильным. Оба эти метода не исключают друг друга,
а являются составными частями общей системы меро-
приятий по противолучевой защите. Физическая защи-
та — задача медико-инженерная, а фармакохимическая
защита — задача медико-биологическая.

39

- о радиопротекторов было испыта.
но и изучено большое количество различных ХИМИЧес.
ких веществ, биологических препаратов и рецептур, са.
мых разнообразных не только по физико-химических
свойствам, но и по своему фармакологическому дей-
СТВИЮ. к Е
_ В результате многочисленных исследований были
найдены вещества, которые, будучи введенными в орга-
низм животных за определенное время до облучения,
снижают в той или иной степени поражающий эффект
раднации, что сказывается благоприятным образом на
развитии и течении лучевой болезни и увеличении про-
цента выживаемости. При определенных условиях ЭКС-
пернмента некоторые препараты обеспечивают 100%
выживаемость животных в опытных группах при
`100% тибели в контрольных группах (А. С. Мозжухин,
Ф. Ю. Рачинский, 1960, 1964; Р. Б. Стрелков, 1967;
П. П. Саксонов и др., 1968; 3. М. Бак, 1968; С.П. Яр-
моненко, 1969, и др.). в

Следовательно, было установлено, что некоторые
химические вещества повышают устойчивость организ-
ма К радиации. Такие вещества были названы радио-
защитными, или радиопротекторами. ——

Здесь уместно отметить, что радиопротекторы не
предотвращают развитие самого патологического про-
цесса. И в этом отношении они, как уже неоднократно
__ подчеркивалось, существенно отличаются от истинных
_ профилакти т меняемых при других

О

ЕВЕЕИЕ че ак
огивескенные средства предотвращают р звитие па-
тологического процесса. Раднопротекторы — это и не
антидоты, которые применяются при интоксикациях,
например, препаратами мышьяка, тяжелыми металла-
ми и пр. Поэтому термин «профилактические вещест-
ва», используемый в некоторых работах, по-видимому,
не совсем удачен. Такой же точки зрения придержива-
ются А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский и Л. И. Танк
(1961). :

В процессе указанных выше ‘исследований были
найдены радиосенсибилизаторы и радиомиметические
средства.

Таким образом, в условиях лабораторного эксперн-
мента была бесспорно доказана принципиальная воз-

40

—.др.). г

можность как повышения, так и понижения с помошью
химических веществ устойчивости организма к нонизиру-
ющей радиации. Установление этого чрезвычайно важ-
ного в научном и практическом отношениях факта сле-
дует признать одним из самых блестящих и выдающихся
достижений в раднобиологин.

Исходя из современных представлений о первичных
механизмах биологического действия ионизирующих из-
лучений и последующего развертывания патологичес-
кого процесса, а также анализа многочисленных экс-
периментальных данных по защитному эффекту хими-
ческих веществ, можно добиться повышения или пони-
жения радиорезистентности с помощью препаратов,
влияющих как на первичные радиохимические реакции,
так и на защитные механизмы самого организма или
на то и другое одновременно.

В настоящее время общепризнано, что эффект за-
щиты безусловно обусловлен действием протекторов на
характер и течение первичных радиационно-химических
процессов, вызываемых ионизирующим излучением
(Б. Н. Тарусов, 1962; А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачин-
ский, 1964; Дж. Томсон, 1964; 3. М. Бак, 1968; А. М.
Кузин, 1968; Е. Ф. Рома 968; П. П. Саксонов и
др., 1968; С. П. Ярмоненко, 1969; -Эйдус, 1972, и

_— Об этом, в частности, свидетельствует тот факт, что
абсолютное большинство известных в настоящее время
радиозащитных препаратов оказывает положительное
действие только в том случае, когда они вводятся в ор-
ганизм животного за короткое время до облучения. Су-
ществует ряд теорий и гипотез о механизме защиты, ко-
торые подробно изложены в ряде монографий и 063о0-
ров (П. Д. Горизонтов, 1960; 9. Я. Граевский,
М. М. Константинова, 1961; А. М. Кузин, 1963, 1968).
Поэтому мы считаем нецелесообразным приводить их
в этой главе, а интересующихся данным вопросом отсы-
лаем к указанным работам. Однако попытки объяс-
нить все явления защиты одним механизмом неоправ-
данны,

Реакция млекопитающих на облучение очень слож-
на, к смерти от облучения приводят различные наруше-
ния в организме, поэтому не представляется возмож-
ным свести к одной схеме объяснение защитного дей-
ствия различных химических веществ.

41

Отсутствие надлежащих данных о Механизмах 2
_ мической защиты при облучении, несомненно, тормозит
оиски эффективных радиозащитных пре
Е — я хорошю известно, ч а
ратов. В настоящее врем р ино зо - ОВЫ.
сить радиорезистентность организм о такими фар.
макохимическими препаратами, которые способны тем
или иным способом вызывать кислородную недостаточ.
ность в клетках и тканях организма, например угнетать
дыхательный центр (морфин), образовывать в крови мет-
гемоглобин (угарный газ, аминопропифенон), блокиро-
вать дыхательный фермент в тканях (цианиды) И тем
самым снижать выход продуктов радиолиза воды в Мо-
мент облучения. :

В основе механизма защитного действия радиопро-
текторов могут лежать следующие процессы:

— конкуренция за сильные окислители и свобод-
ные радикалы, образовавшиеся в результате радиолиза
воды;

— образование временных, обратимых связей с
чувствительными группами жизненно важных фермен-
тов или другими белковыми молекулами, тем самым
защищая их от повреждающего действия в момент облу-
чения;

— Образование прочных соединений с тяжелыми
металлами, обеспечивающими ускоренное течение цеп-
ных реакций окисления;

— миграция избытка энергии с макромолекулами
на радиопротектор;

— торможение цепных
вленными цепями вещест
радикалы (образующиес
чения) и вызывающими обрыв реакции;

НЕННЕ. ры ультрафиолетового излу-
ных кислот: ромолекулы типа нуклеино

реакций окисления с развет-
вами, связывающими активные
Я в организме в момент облу-

— повышение устойчивости И
НЫХ механизмов организма;

— предупреждение нарушения взаимодействия воз-
будительных и тормозных

2 процессов в центральной
нервной системе; р к
— угнетение обмена веществ;

—_ детоксикация или ускоренное выведение из облу-
ченного организма токсических продуктов и т. д. (А. С.

мобильности защит-

42

ермен-
самым
-облу-

`ЛЫМИ
цеп-

лами_

Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; Дж. Томсон, 1964:
3. М. Бак, 1968, и др.).

Само собой разумеется, что в природе нет, да вряд
ли и может быть такой химический препарат, который
обладал бы всеми выше перечисленными свойствами.
Вот почему радиопротекторы относятся к различным
классам химических соединений. Поэтому и не может
быть единого механизма защитного действия.

Поиски радиозащитных веществ проводились и сей-
час продолжают проводиться в различных направлени-
ях. Уже найдено много веществ (более 1500), которые
в опытах на животных оказывают радиозащитное дей-
ствие (Л. А. Тиунов и др., 1961, 1964).

Число применяемых радиопротекторов с каждым го-
дом продолжает расти. Возникла необходимость их
классификации. Ряд авторов попытались это сделать
(3. М. Бак, 1968; П. Г. Жеребченко, 1964, 1971; Е. Ф.
Романцев, 1968; П. П. Саксонов и др., 1968; П. С. Яр-
моненко, 1969, и др.), но при этом, вполне естественно,
они встретились с очень большими трудностями.

Действительно, классифицировать радиопротекторы
по физико-химическим свойствам невозможно вследст-
вие того, что они принадлежат. к разнообразным, дале-
ким друг от друга классам химических соединений. Не
представляется возможным систематизировать их и по
фармакологическим свойствам, поскольку здесь можно
встретить стимуляторы центральной нервной системы
и наркотические, симпатомиметические и холиномиме-
тические средства и т. д. Классификации по механизму
защитного действия препятствует недостаточность нау-
чно обоснованных для этого данных. Поэтому ни у од-
ного автора нет достаточно стройной систематизации
существующих протекторов.

На наш взгляд, все существующие и изыскиваемые
препараты следует объединить в три группы по их це-
левому назначению.

1. Препараты (или рецептуры), предназначающие-
ся в качестве индивидуальных средств химической за-
щиты от внешнего воздействия проникающей радиации
при сравнительно кратковременном облучении дозой
большой мощности (например, при ядерном взрыве или
солнечной вспышке).

2. Препараты (или рецептуры), предназначающиеся
в качестве индивидуальных средств фармакохимичес-

43

кой защиты от внешнего воздействия иОниЗирующей .
днации при длительном облучении дозой малой мо
сти (например, на следе радиоактивног
длительных космических полетах).

3. Препараты, предназначающиеся в качестве
_ средств, повышающих устойчивость организма к радиа.

ции при рентгено-радиотерапии.

_ Разумеется, требования к препаратам каждой из
этих групп должны быть различными. Особо жесткие
требования должны предъявляться к препаратам,
предназначающимся в качестве индивидуальных средств
защиты от поражающего действия космической радиа.
ции экипажей летательных космических аппаратов. Пре-
параты 3-й группы назначаются медиками (врачом или
-квалифицированной медицинской сестрой} больным лю-
дям, находящимся в стационарном лечебном ‘учрежде-
нии. В этих случаях не имеет особого значения путь
_введения, продолжительность действия ит. д. Препа-
раты же |-й и 2-й групп человек будет принимать сам
лично, без вмешательства и без наблюдения медицин-
ского персонала. После приема препарата человек дол-
жен выполнять определенную работу.

К препаратам, предназначенным в качестве инди-
видуальных радиозащитных средств, должны быть
предъявлены как минимум следующие требования:

— препарат должен быть достаточно эффективным
н не вызывать выраженных побочных эффектов;

— действовать быстро (в пределах первых 30 мин)
и сравнительно продолжительно, по крайней мере 2—4 ч,
а для второй группы — 5—8 ч как минимум;

— должен быть нетоксичным, с терапевтическим ко-
эффициентом не менее 3;

— Не должен вызывать

0-
О Облака при

даже кратковременного сни-
Си более потери трудоспособности, не ослаб-
лять приобретенных навыков в управлении:

__ иметь удобную для приема лекарственную форму
(таблетка, шприц-тюбик объемом не более 9 мл, дра-
же, пилюля, капсула, облатка);

— не должен оказыват
низм при многократных, п
обладать кумулятивным

— не должен снижат
другим неблагоприятны

ь вредного влияния на орга-
овторных приемах, не должен
действием;

ь устойчивость организма к
м факторам внешней среды;

44

_ СВартап (1949, 1953).

— должен быть устойчивым

при хранении. Защит-
ные и фармакологические его свойства не должны из-

меняться при хранении не менее 3 лет.

Приведенные требования очень жестки,
обоснованы.

Учитывая эти требования, можно заключить, что не
всякии препарат, зарекомендовавший себя положитель-
но в опытах на животных, а тем более на простейших
биологических объектах, может быть использован в ме-
дицинской практике в качестве индивидуальных средств
защиты. Например, угарный газ, цианид натрия и ка-
лия в экспериментах на мышах и крысах оказались
весьма эффективными, однако они являются сильней-
шими ядами и не могут быть использованы для профи-
лактики радиационных поражений у человека.

Из большого числа радиопротекторов наибольший
интерес представляют меркаптоалкиламины, индолилал-
киламины, тиазолидины и др.

Уместно, отметить, что термин «защита и защитные
агенты» впервые в радиобиологии был введен лишь в
1940—1942 гг., а химическая защита на теплокровных

но вполне

_ животных впервые была осуществлена в 1949 г. РаН и

) их сотрудниками. Им удалось
показать, что введение животным цистеина перед облу-
чением смертельными дозами рентгеновых лучей значи-
тельно снижало процент их гибели. В 1951 г. извест-

‚ ный бельгийский фармаколог 3. Бак со своими сотруд-

никами установил, что декарбоксилированный цистеин
(цистеамин, бекаптан, В-меркаптоэтиламин, советское
название меркамин, МЭА) и его дисульфид (цистамин,
дисульфид меркамина) обладают выраженным защит-
ным эффектом как при парентеральном, так и при эн-
теральном путях введения. Фактор уменьшения дозы
(ФУД) составляет приблизительно 1,5. Это означает,
что после введения мышам 150 мг/кг цистамнна дозу об-
лучения можно увеличить почти в 11/5 раза, чтобы полу-
чить такую же смертность, что и в контроле (П, П. Сак-
сонов и др., 1968).

Цистамин оказался значительно более эффективным
и менее токсичным, чём цистеамин. По данным Ра и
З{гацБе (1953), цистеамин в эквимолекулярных дозах
в 5 раз эффективнее цистеина. Интересно. отметить, что
цистеамин был впервые синтезирован в конце прошло-
го столетия немецким химиком Габриэлем (1899), а за-

45

щитные его свойства открыты Только спустя 60
ним лет.

Сообщение ВасЧ о высоком защитном Эффекте ее
стеамина и цистамина привлекло к себе пРистальноь
внимание радиобиологов многих стран мира. Вскоре
же появились публикации из различных стран, Подтвер.
ждающие данные этого автора. Открытие Васа и его со.
трудников заложило по существу основу для дальней-
ших систематических исследований по изысканию Но-
вых протекторов.

Из всех радиопротекторов цистамин и его производ-
ные являются наиболее изученными. Поэтому - на
этом радиопротекторе следует остановиться подробнее
и на его примере показать состояние и перспективы
фармакохимической защиты от радиационных пораже-
НИИ.

Многочисленные исследования, проведенные в раз-

личных странах мира, позволяют сделать ряд обобща-
ющих заключений.

С лищ.

‚› а также от ис-
ходного функционального состояния организма (А. С.
Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; Л. Ф. Семенов,
1967; Е. Ф. Романцев, 1968; П. ИП. Саксонов, В. В. Ан-
типов, Б. И. Давыдов, 1968).

Наиболее выраженное защитное действие цистами-
на проявляется в том случае, когда он вводится жи-
вотным в предельно переносимых
(внутривенно или внутрибрюшинно

ри указанных выше условиях
‚ получавших цистамин, была

Цистеамин и его дисульфид `(цистамин) не только
повышают выживаемость животных, но и оказывают

благоприятное влияние на течение лучевой болезни
Клинические симптомы лучевой болезни у подопытных
животных выражены слабее, чем У контрольных. .

46

Таблица 12
Эффективность защитного действия цистамина при облучении раз-

личных видов животных смертельными дозами рентееновых лучей
ИЕ

Разница в
д с 74 выжи Васи о-
Вид а: Р препарата, ВЕДЕТЕ о
мг/кг препарата контролем,
$
Мыши 700 150 Внутри- От 15 до 90
брюшинно
Крысы 700—750 100 То же » 20 » 50
Морские свинки 500 150 »» » 26 » 61
Собаки 400—500 60—100 »» » 40» 77
Обезьяны 700—750 150 »» » 36 ›» 45

В результате многочисленных исследований, прове-
денных в различных лабораториях мира, были выявле-
ны некоторые весьма ценные в научном отношении за-
кономерности, характеризующие зависимость радиоза-
щитного эффекта от химического строения вещества.
Так, например, оказалось, что максимальный защитный
эффект у препаратов аминотиолового ряда (цистамин
и его производные) проявляется только в том случае,
если они содержат в своей молекуле две функциональ-
но активные группы. Одна из них должна быть носи-
телем основных (щелочных), а другая — кислотных
свойств. К активным группировкам в структуре защит-
ных препаратов, относящихся главным образом к ами-
нотиолам, тиазолидинам, тиазолинам, относят амино-
меркапто- и оксигруппы. Эти группы в радиозащитном
веществе должны быть расположены на строго опреде-
ленном расстоянии друг от друга. Такими активными
группами у цистамина являются сульфгидрильная
(—5Н) и аминогруппа (—М№Нф). Исключение из моле-
кулы радиозащитного вещества одной из этих групп
приводит к резкому снижению защитных свойств пре-
парата.

Важно подчеркнуть, что ни одна из этих групп в от-
дельности не является носительницей защитных свойств.

47

Даже удвоение этих групи не увеличивает защитного
эффекта. Для аминотиоловых соединений не существу.
ет определенной зависимости между количеством ВВО-
димых свободных сульфгидрильных групп и защитным
действием. Удлинение углеродной цепочки более чем на
три атома углерода приводит к резкому снижению или
полному исчезновению противолучевых свойств. Аминь,
как правило, обладают более выраженными свойства.
ми, чем соответствующие аминотиолы (П. Г. Жереб.
ченко, 1971; 3. Бак, 1968).

Такого рода данные имеют большое значение ДлЯ
направленного синтеза новых радиозащитных веществ.

Кроме цистамина, имеются и другие высокоэффек-
тивные радиопротекторы, такие, например, как мекса-
мин, цистафос, гаммафос, аминоэтилизотиуроний (сино-
нимы: АЭТ, амитурон) и др.

Высокий защитный эффект цистеамина, цистамина,
амитурона (АЭТ) и других препаратов, полученный в
опытах на животных, дал основание клиницистам ис-
пользовать их на людях при рентгено-радиотерании
больных злокачественными новообразованиями.

По многочисленным данным литературы (Л. Ф. Си-
ненко, В. С. Вахтель, 1963; А. И. Страшинин, 1957; Васа,
Негуе, 1952, 1954; РеПа ВеПа, Васа, 1953), аминотиолы
оказывают хороший эффект и по снятию лучевой реак-
ции. В 1956 г. Не результатах лечения 140

Препарат больн
дозе 200 мг (2 мл. 10%! рае
ственно перед облучением,
(табл. 14). -

22 больным непосред-
_а 28 — после облучения

та, рвота, общая слабость, по и- пр.) от-
сутствовали. Благоприятное влияние препарат.

а не зави-
село от того, вводился ли он до или же после облуче-
48

Ц
м м
зам Таблица 13
& Чи, х ее процентах) циетеамина гидрохлорида
38 вы м и салицилата-у людей (Негое, 1956)
НН
а с :
Ат ино | Щеожоамии салищилат
Свой. 1, ее —
ТВ езультат
а Ж 4. тяжелые легкие в ®
больны больные тяжелые больные |528
реб. а те б о ле 19) 8 —
НИ ЕВ
в ЕАН =
ко СВ, Хорошие 63 82 42 т
к эффек. Неопределенные 20 6,5 36 4
„Мекса. › Плохие т 11,5 22 16
ий (Сино у Е Е
еННЫыЙ в 5 - Таблица 14
гам ис. Терапевтический эффект цистеамина гидрохлорида у людей
терапии (Неиилезег, 1954)
Е ЕЕ ЕЕ Не еее В
+ Исчезно- ы:
Время введения Число вение Е
препарата больных симптомов | Улучшение „8
НОЕ ЕЕ 98
эолезни ®
Перед облучением 22 7 14 1
После облучения 28 10 И 1

не! ния. Терапевтический эффект сохранялся в течение 24 ч.
Как указывает автор, в большинстве случаев требова-
нию лось вводить цистамин 2—3 раза.
Е РигкоузКу, Зтаска-Уезеа (1958) проследили за ди-
позе” намикой исчезновения отдельных симптомов лучевого
т синдрома при применении 200 мг цистеамина за 15 мин
венно › до облучения и после облучения в течение первого часа
‚осрел (табл. 15).
умен! Большой материал по влиянию цистамина на прояв-
ление лучевой болезни приводят ленинградские ученые
при’ В. & Вахтель и Л. Ф. Синенко (1963). Они назначали
9ф- цистамин больным внутрь за 30—60 мин до облучения _ з
И 50" ежедневно или через 1—2 дня в дозе от 0,2 до 0,8 г. По
И т. 0,2 г препарата принимали 12 больных, по `0,4 г — 53, по
р) ви" 0,6 г—- 144 и по 0,8 г— 26 больных.

РЯ И: ь м г
лу ь ее 49

- ; “. аб ЛИ а р
Ч астота ис мов лучевой олезни
счезновения симпто. Е [6] Ц
цистеамина (Би РОУ5ЕЦ, $й асва- Уезёа, 1958) Янце

Циствамин после облучения Цистеамин перед облучения

СВмЕтОМы общее | #3 Е | 8 Е общее число | 32| 152

лучевой болезни | число ЕБ ЕЕБ ее ЕВ ЕЕ

Е - | случаев Е ВЕ вн | 20

| == вое 588

Анорексия 20 18 20 18 й

Тошнота 20 18 2 20 19 |

Рвота и И = 20 20 ее

Понос 2 2 — — = ее

Головная боль 3 2 И й 4

Головокруже- =. = < } Ее |
ние 6 6

Бессонница _ 4 4 — 3 3 1

За весь курс рентгено-радиотерапии больные прини-
мали от 8,4 до 42 г цистамина. Каких-либо побочных
действий от указанных доз цистамина не наблюдалось.
Однократная доза облучения составляла 200—500 Р,
суммарная же доза на курс лечения достигала 96 000 Р.
Облучение производили на поверхности от 48 до 320 см.
Результаты этих исследований приведены в табл. 16.

Таблица 16

проявление лучевой болезни у больных,

о-радиотерапии (В. С. Вахтель, Л. Ф. Си
ненко, 1968)

а

Влияние цистамина на
подвергающихся рентген,

Без
нь Лечение |Переливание | признаков
ть Е Е Е = о а прервано крови лучевой
область больных З Е ЗЕЕ х =
ЕЕ |
ЕЕ, |832, Зав *
ЗАЕЕЕВа5| * |238] * | 888
Грудная 60*
а о
у клетк
в 90—09 ее я
ласть В ыы: о
живота е
68 о вы

* Больные.
‚ не ш
олучавшие препарата (контрольная группа).

50

иерея

тельное
действие
триня-

<.

‚дететьме

|.

=— + >
А

ре.
ВнОдЬ

Из табл. 16 видно, что из 90 больных контрольной
группы, не получивших предварительно цистамин, девя-
ти больным (10%) пришлось прервать рентгенотерапию,
а из 202 больных, принимавших цистамин, ни у одного
больного лучевая терапия не прерывалась. Из контроль-
ной группы 50 больных (55,5%) нуждались в перелива-
нии крови, а при применении цистамина переливание
крови было сделано 61 больному (30,1%).

В контрольной группе больных признаков лучевой бо-
лезни не было у 31 человека (34,4%), а в группе лиц, ко-
торым применяли цистамин, признаков лучевой болезни
не было у 141 больного (69,8%). Следовательно, при об-
лучении опухолей шеи, грудной клетки, брюшной поло-
сти и малого таза цистамин значительно (в два с лиш-
ним раза) снижал процент больных, у которых развива-
лась лучевая реакция, причем в тех случаях, когда появ-
лялись признаки лучевой болезни, они были менее вы-
раженными, а количество лейкоцитов, как утверждают
авторы, снижалось в меньшей степени, чем у больных
без применения цистамина.

Следует подчеркнуть и то обстоятельство, что боль-
ные облучались в таких дозах, которые без применения
профилактических средств вызывают в большом числе
симптомы лучевой болезни (А. В. Козлова, 1956; ВЕРЕ
Кронкаит и др., 1960). По данным А. В. Козловой (1956),
при облучении поверхности тела до 12 см? клинические
симптомы общей реакции встречаются у 11% обследо-
ванных больных, при увеличении облучаемой поверхно-
сти до 50 см? —у 32%, до 106 см? —у 52%, до 200 см? —
у 100%.

По мнению Негуе и некоторых других авторов (3. М.
Бак, 1968; Р. Б. Стрелков, 1967; Негуе, Васа, 1949), цис-
теамин и цистамин не изменяют чувствительности рако-
вых клеток к рентгеновым лучам.

Однако, к сожалению, приходится отметить, что при-
веденные выше клинические данные не позволяют сде-
лать однозначного заключения о специфической (проти-
волучевой) эффективности цистамина у человека.

Другой радиопротектор — мексамин, по данным П. 88
Жеребченко (1964, 1971), Р. Б. Стрелкова (1967) и
СгоиоВ и Оуегтай (1957), по своему радиозащитному
эффекту близок цистамину. Он, так же как и цистамин,
оказывает защитное действие как при парентеральном
введении, так и при приеме внутрь. Мексамин в отличие

51

от цистамина обладает большей терапевтической

той противолучевого деиствия.
_Фармакологам давно известно, что одно ка
лекарственное вещество часто не обеспечивает терапев.
тического эффекта. В одних случаях оно действует Крат.
` ковременно, в других — слабо, в третьих наряду с поло.
— жительным влиянием оказывает и неблагоприятное дей.
ствие и т. д. Для усиления фармакологического дейст.
вия, а также для ослабления нежелательного Действия
_ часто назначают одновременно в различных комбинацу.
ях несколько веществ. Усиление действия лекарственных
веществ или нотенцирование наблюдается, как правило,
— _ Молько в тех случаях, когда комбинируются вещества,
— фармакологически неоднородные, т. е. имеющие не одни
_ И те же объекты-действия. Иначе говоря, препараты дол-
— жны иметь различный механизм действия (М. П. Нико-
__ лаев, 1948; М. Д. Машковский, 1972). Более того, неко-

Широ.

Кое-либо

анного применения 2—3

более препаратов. Иначе говоря, возникла необходи-

мость изыскания эффективны

вым впервые
ность снижен

К настоящему в
ремени в азлич ®
мира испытано большое м о

(Л. А. Тиунов и др., 1961, 1964 еее
: е р Н.С С
п Ирмоненко, 1969; Анну ИИ ЧОН

52 _

ао орион

следних

процес
Эсть ра:
х соеди:
ЦИТНОгО
гражее
пиваег

Результаты экспериментальных исследований свидё-
тельствуют о том, что радиопротекторы при комбиниро-
ванном применении в виде рецептур оказывают, как а.
вило, более выраженный защитный эффект чем автый
из них в отдельности (табл. 17). —— :

Таблица 17

а комбинированного внутрибрюшинного применения
ра ротекторов в опытах на мышах (П. П. Саксонов и др., 1968)

о
Доза Доза препарата, | Выживае-

Препарат луче ТЕ МОСТ
Контроль 800 — 0
Мексамин 800 75 16.6
Цистеамин 800 175 10
Цистеамин-Ё- мексамин 800 175-75 60
Контроль 850 — 0
АЭТ 850 150 40
Цистеамин - 850 150 32
Мексамин — Е - 850 75 45
Гидроксиламии 850 60 — 4
Мексамин--циствамин— = 850 — 75-150 595
Гидроксиламин-РАЭТ 850 — _ 60-150 81
Контроль 900 — 0
Мексамин 900 75 30
Цистамин Е 900 150 36,3
Мексамин-Ецистамин 900 75-150 82
Контроль 700 — 1,6—8
Триитамин 700 79 16,6
Цистеамин 700 150 26,6
Трнитамин--инстеамин 700 75+150 75
Контроль 850 | — 0
Гидроксиламии 5 850 60 10
АЭТ 850 150 30
Глютатион 850 900 : 65
Гидроксиламин-- АЭТ 850 60-150 90
Гидроксиламин --

" Е 850 60-900 45

глютатион

Важно отметить, что фармакологически активные ве-
щества, например из группы алкалоидов, могут усили-
вать защитное действие радиопротектора. Сами по себе

53. _

эни не обладают противолучевым действием, но ст
ти ганизма в б 0<0б.
ны изменять реактивность ор В лагоприятни,
для радиопротекторов направлении. По-видимом =
менение радиопротекторов в виде многокомпонентиых ре.
цептур - позволит снизить их дозу, уменьшить побочное
действие и токсичность и даже несколько увеличить у
защитный эффект.
—_Д. П. Джакобус и М. П. Даквисто (1961) в опыта;
на собаках наблюдали хороший защитный эффект при
‘применении рецептуры, состоящей из меркаптанов, мет.
гемоглобинообразователей и ингибитора цитохромокси-
дазы. Результаты этого эксперимента приведены в
табл. 18. =
а Таблица 18
Эффективность защитного действия рецептуры (АЭТ, серотонин,
_— цистамин, глютатион) при внутривенном введении ее собакам
= (Д. П. Джакобус, М. П. Даквисто, 1961)

ы: хе ее > Число | Средняя
Условия _— Доза | Общее число выжив- продолжительность
опыта — |облучения, | собак ших жизни погибших
= а Е собак, % собак, дни
Облучение 200 10—— 100 Более 60
» 300 10° — 80 16
» 350. 0 14,2
т. 400 _ 28. Ро 13,3
= 450 < 9 12,4
5 Е 10,9
Ре 16005 _ 39 0 4,2
Рецейлура = 775. —— 98 0 Более 60
» — 1500“ ОЗ т 12,6

А

И. Мэзин и Д. Мэттелин (
добились с помощью введени
диопротекторов: АЭТ (8 мг/мышь), серотонина
(1 мг/мышь), цистамина (3 мг/мышь) и глютатиона
(16 мг/мышь)

повышения ЛДу с 650 до 1595 Р, т.е. в
2,34 раза. Указанная смесь вводилась внутрибрюшинно
за 5—15 мин до облучения. Авторы совершенно справед-
ливо считают, что совместное применение радиопротекто-
ров дает возможность снизить токсичность и повысить
противолучевую эффективность.

немаловажное значение в эффективности той или
иной радиозащитной рецептуры принадлежит выбору до-
54

1968) в опытах на мышах
я до облучения смеси ра

'ДНЯЯ
‘тельность
Огибщих
‹, ДНИ

ЕЛЬ
==

=

зировок иренаратов: Одни и те же вещества, входящие
в рецептуру, могут оказывать различное действие в за-
висимости от их количественного соотношения.

Следует отметить, что известные радиопротекторы
оказались достаточно эффективными при облучении про-
тонами. Это показано как на простейших, так и на мле-
копитающих. И при этом виде облучения комбинирован-
ное применение протекторов, особенно обладающих раз-
ными фармакологическими свойствами, дает более
выраженный защитный эффект, чем каждый из них в
отдельности.

Все изложенное выше убедительно свидетельствует о
значительных успехах в области экспериментальной про-
филактики радиационных поражений с помощью хими-
ческих веществ.

Несмотря на эти неоспоримые достижения, практиче-
ский аспект этой проблемы вызывает у исследователей и
у организаторов здравоохранения большую неудовлет-
воренность и озабоченность.

В использовании радиопротекторов в медицинской
практике имеется ряд существенных трудностей и много
нерешенных вопросов. Эти обстоятельства послужили
для некоторых ученых основанием для утверждения о
невозможности вообще практически использовать радио-
протекторы, особенно аминотиолы (Р. Б. Стрелков, 1967;
Дж. Томсон, 1964; С. П. Ярмоненко, 1969). Так, напри-
мер, Дж. Томсон в своей монографии пишет, что при
авариях на реакторе, при космических полетах примене-
ние протекторов «совершенно бесполезно», что возмож-
ность защиты экипажа космического корабля с помощью
протекторов, по крайней мере в данный момент, нереаль-
на. С. П. Ярмоненко также считает, что возможность
использования химических средств для защиты человека
пока проблематична.

По нашему мнению, возможность защиты человека
радиопротекторами не вызывает сомнений (П. П. Саксо-
нов и др., 1968). Например, 3. Бак и П. Александер

(1963) в свое время ‘писали, что наилучшая защита воо-
руженных сил, персонала Гражданской обороны и насе-
ления может быть обеспечена приемом внутрь 500—
800 мг цистамина или внутривенной инъекцией 200—
400 мг цистамина.

В данной главе невозможно широко обсудить этот во-
прос. По-видимому, более целесообразно остановиться ия

} 55

некоторых трудностях и нерешенных вопросах, мМеша
щих практическому использованию радиопротекторок

— высказать соображения о путях их преодоления. ‘'
— Некоторые радиобиологи считают, что не существу»
— строгой зависимости между токсичностью препарата
— ко радиозащитной активностью (В. С. Шашков и ду
— №67; П. Г. Жеребченко, 1971). Е
—— В то же время имеется обширная литература, свидь.
тельствующая, напротив, о возможности как ослабления,

так и усиления токсического действия и специфической
радиозащитной активности протекторов (П. Г. Жереб-

ченко, 1964, 1971; В. И. Кузнецов, Л. И. Танк, 196;

Дж. Томсон, 1969; 3. Бак, 1968, и др.).

Эти два положения очень важны, они вселяют уверен-

ность в возможности предотвращения или резкого ослаб-

ления побочного действия радиопротекторов. Однако и

здесь возникла трудность, которая заключается в том,

какой фармакологический эффект протектора следует
считать побочным. -

_К сожалению, пока мы не можем научно обоснован:
но сказать, какие из-фармакологических свойств того
или иного радиопротектора являются существенными и
ответственными за его специфическое радиозащитное
действие.

_ Как известно; существующие радиогротекторы явля"
ются биологически весьма активными веществами, вы“
зывающими разнообразные фармакологические эффек
ты, например цистамин или цистеамин, которые обла-
дают широким спектром. фармакологического действия,
Так, они увеличивают количество катехоламинов И п0-
нижают чувствительность к ним биохимических структур
некоторых органов и тканей, обладают выраженным гл
колитическим действием, понижают температуру тела,
уменьшают диурез, снижают функциональную акКТИВ-
ность коры головного мозга, вызывают гипотензивный

ЕВ ОЗОН дыхание, восстанавливают метге-
‚› повышают потребление к канями и
основной обмен ит. д. . —

Е какой или какие из этих многочислен-

- иологических эффектов являются необходимыми,

ооусловливающими их специфическое радиозащитное

деиствие, а какие — побочными?

[< ты к сожалению, до сих пор недостаточно знаем,
ие органы и ткани нли системы организма дол-

56

Снова.
СТВ 100
ННЫМИ 1
ащитное

Зы ЯВЛЯ.

ет

жен деиствовать радиопротектор, чтобы обеспечить
радиозащитное действие. Однако известно, что радио-
защитный эффект не должен сопровождаться резкими
функциональными сдвигами.

Незнание механизма радиозащитного действия про-
текторов затрудняет успешный поиск эффективных и
приемлемых для человека противолучевых средств.
Поэтому исследования, посвященные раскрытию меха-
низма радиозащитного эффекта этих веществ, приобре-
тают особую актуальность.

На некоторых свойствах и условиях применения
радиопротекторов следует остановиться подробнее, так
как они препятствуют широкому использованию их в
медицинской практике.

Прежде всего следует охарактеризовать дозы пре-
паратов. Хорошо известно, что весьма эффективные
радиопротекторы оказывают свое выраженное защитное
действие только при введении их в максимально пере-
носимых дозах, вызывающих резкие функциональные
изменения в организме. Более того, дозы препаратов,
которые являются максимально переносимыми для чело-
века в пересчете на | кг массы или в пересчете на
единицу поверхности тела, значительно меньше тех доз,
которые оказывают защитный эффект у животных по
тесту выживаемости. Дальнейшее же повышение дозы
радиопротектора у человека до уровня доз, применяемых
у экспериментальных животных (даже самого чувстви-
тельного вида из них), несовместимо с жизнью. Отсюда
можно сделать вывод о том, что существующие радио-
протекторы не могут быть использованы в качестве
индивидуальных средств защиты. Нам представляется,
что такой пессимистический, категорический вывод
является преждевременным и неаргументированным.
В самом деле, отсутствие защитного эффекта по тесту
выживаемости на животных при применении протекто-
ров в дозах, переносимых человеком, не может служить
абсолютным аргументом невозможности получения за-
щитного эффекта у человека. Вряд_ли при этом следует
забывать о наличии видовой чувствительности к лекар-
ственным препаратам, которая обеспечивает полное
проявление фармакодинамического эффекта у разных
видов животных при введении им разлачных (в расчете
на Г кг массы или на единицу поверхности тела) коли-
честв ‘препаратов. =

57

Известно, что существует. определенная Ко реляц
между предельно переносимой дозой цистамина И тета
продукцией у человека и животных: чем выше ИНтеН.
сивность обмена веществ, тем-больше доза радиопротек.
тора. :
К сожалению, до сих пор не имеется вполне адекват.
ной модели, которая бы позволяла на людях оцени.
вать специфическую активность препарата, причем эта
модель (или тест) должна коррелировать с абсолютно
бесспорным показателем — выживаемостью в экспери-
‚менте на животных. Исследования по изысканию такой
модели являются первоочередными и крайне необхо-
ДИМЫМИ.

Весьма желательно в сравнительном аспекте сопос-
тавить результаты фармакологических исследований на
разных видах животных при введении им оптимально
защитных доз радиопротектора с теми результатами,
которые наблюдаются у человека при введении анало-
гичного вещества, но в предельно переносимой дозе.
И если будет установлено, что фармакодинамика пре
парата как у животных, так и у человека в качествен-
ном отношении проявляется однотипно, то, по-видимому,
можно будет предполагать, что эта доза протектора
будет оказывать защитное действие и у человека.
Хорошо известно, что любой радиопротектор не предот-
вращает развития патологического процесса, а это
означает, что пораженные, как получавшие, так и непо-
лучавшие радиопротектор, будут нуждаться в после-
дующем лечении. Эффективность же терапевтических ме-
роприятий будет зависеть не только от поглощенной дозы
радиации, но и от функционального состояния организ-
ма (П. Д. Горизонтов, 1960; Е. Е. Чеботарев, 1965;
А. К. Гуськова, Г. Д. Байсаголов, 1971). Есть основания
также полагать, что с помощью‘ радиопротектора можно
создать в организме благоприятный фон для последую-
щей терапии и тем самым повысить ее эффективность.

Не исключено, что комбинированное применение 2
или 3 радиопротекторов (в ви р о
с различным механи виде рецептуры), особенн
НОЕ ом действия, позволит в извест-

„мер ягчить нежелательные фармакологические
а - препаратов за счет уменьшения доз каждого

ты о значении дозы протектора, нельзя забывать,
птимальная защитная доза его для разных видов

58

а» ©
и м
а м
ам ‹ивотных неодина
д № Животны? динакова. Так, наприме
о, защитная доза цистеамина при ие
1 ть нии для мышей состав: - =
нь ь вляет 150 мг/кг, для крыс —
Юя а, 100 мг/кг, а для ‘собак — 50 мг/кг (из расчета на осно-
а хх. № вание). Защитный эффект при указанных дозах состав-

При № ышей 25 — 1009

| че, ляет у мышей 100%, у крыс — 35—909 Г —
с о и о гибели в р (А =
ть жухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; П. П. < |
оке т Саксонов и др.,
айнь та Следует также иметь в виду и то обстоятельство, что

“об, абсолютное большинство лекарственных препаратов,
СПекть применяющихся в медицинской практике, человеком
тео бот, т в значительно меньших дозах, чем живот-
ыа аний т ными. Например, гексенал вызывает наркоз у человека

ПТИМадьн в дозе, почти в 10 раз меньшей, чем у мышей.
ЗУльтата — Поэтому доза гексенала, вызывающая наркоз у чело-
Дении = века, не дает наркоза‘ни у одного вида животного.
ОСИМой — Лечебная доза атропина для человека также в 60—
Намика тр. 75 раз меньше, чем для собаки. Это же касается и
В качес стрихнина, лечебная доза которого для человека состав-

СТВ: ляет 0,007—0,014 мг/кг, а для собаки — 0,3 мг/кг.
1О-ВИДИМОМ Как правило, переносимые дозы лекарственных ве-

протектора ществ для человека в 7—10 и более раз меньше, чем
у человека, для собак.

р не предо": Такая же примерно закономерность сохраняется и
есса;, аз для радиопротекторов, в частности для цистамина.
таки непо-_ Переносимая человеком доза цистамина меньше таковой

в по для мышей в 20—25. раз, для крыс — в 10—15 раз и для

хм | собак—в 7—0 раз.

гическ он Многочисленные экспериментальные данные и кли-
енной е нические наблюдения достаточно убедительно свидетель-
ня орга ствуют о том, что клиническое течение острой лучевой
рев 19% болезни у различных видов млекопитающих животных
основаий и человека не имеет принципиальных различии и имеет
а МОЖ общие черты, типичные для общего острого лучевого
ор следу" поражения. Имеющиеся некоторые различия носят ско-
38 нос рее количественный, а не качественный характер
ети ей (П. П. Саксонов, 1959; П. Д. Горизонтов, 1960; А. И.
име одно Бурназян, 1968).

), Обо рей Следовательно, перенос данных о лечебных или про-
г} и # филактических средствах, полученных. в экспериментах

м ое на животных, на человека является вполне правомер-
7 ка ным. Такой переносе был. бы рискованным в том случае,
) и если модель лучевой болезни у животных была бы

В
оби 59

далека от лучевой болезни человека. Следовательн,
если протекторы оказывают хорошее защитное действие
в экспериментах на животных разных видов, то ны
оснований полагать, что у человека они окажутся це.

эффективными.

Приведем отношение лечебных доз некоторых лекарственных ве.

^_ ществ для собак к дозам для человека при одинаковом способе

введения (П. П. Саксонов, В. В. Антипов, Б. И. Давыдов, 1968)

ИИ

Препарат Коэффициент Препарат Коэффициент
Адреналин - 7 Папаверин 71
Ане Р- Пилокарпин 3,2

-|Антипирин ^^ _ 14,2-- Амидопирин- 42,8
Апоморфин — 2203 Совкаин 14,2
Атропин * 4 Стрихнин 72,8
Рексвнал ее 102 Сульгин 4,7
Темисал : 557 | Сульфазол 3,6
Кофеин - Ее Уретан - 11,2
Камфора 33,3 Цититон 7,5
Лобелин 7,1 Цистамин - 10—12
Морфин 61,6 Хинин 3,5
Новоканн ЕЕ. Эрготин 7,1
Нитрит натрия о Эфедрин_ 71

_ _ Обращает на. имание и тот факт, что эффек-

_ тивность различны:
болезни как в эксп
клинике (при несчаст
ных, принципиальных различий (П. Д. Горизо 1960;
Н Клемпарская, 1964; Е. Е. Еботараь 1965: А. К.

хем комплексной терапии лучевой

}

Мы считаем, что это отриц: ънс Т
, рицательное дейст
протекторов (общее угнетающее) можно 4 Но.
60

мощью комбинированного применения их с
из других фармакологических групп. Само и
: обой понят-

но, что эти вещества, входящие в рецептуру. не

снижать радиозащитную активность самого ны
: : - ротекто-

ра и не должны усиливать других отрицат

свойств его. > тельных

Создание таких радиозащитных реценту -
из радиопротекторов и других а
веществ, предназначенных для снятия или уменьшения
тех или иных побочных эффектов радиопротектора
является очень сложной и трудной задачей. Рациональ.
ность такой рецептуры во многом будет зависеть от
выбора препаратов, от доз и их процентного соотно-
шения и т. д. Действие лекарственных веществ при
комбинированном их применении значительно усложня-
ется, так как каждое из них действует на фоне влияния
другого вещества. Кроме того, лекарственные вещества
могут вступать в реакции между собой, а продукты их
взаимодействия могут иметь совершенно отличную
фармакодинамику. Сила и характер действия фармако-
логических веществ могут резко изменяться при их сов-
местном назначении.

Как отмечалось выше, имеется много данных о ком-
бинированном применении радиопротекторов как друг
с другом, так и с другими химическими веществами, не
обладающими сами по себе радиозащитными свойст-
вами.

Ценность этих исследований в научном плане неос-
порима. К сожалению, повышение с помощью комбини-
рованного применения протекторов радиозащитной ак-
тивности или снижение токсичности далеко не всегда

. могут увеличить шансы практического использования

такой рецептуры. Например, комбинация цистамина
с каким-либо метгемоглобинообразователем может дать
более высокий защитный эффект, чем каждый из них
в отдельности. Однако такая рецептура будет более
токсичной. Вряд ли с практической точки зрения целе-
сообразно комбинировать радиопротектор с п
ми общеугнетающего действия, поскольку сам протектор
уже обладает этим отрицательным свойством. =

Как известно, индолилалкиламины, В ен. т
самин и серотонин, при оптимальных м
вызывают резко выраженное нарушение е Ея е
спазм сосудов и значительную типоксию.
- 1

устранять эти фармакологические эффекты, не Изменяя
при этом специфическую активность протектора? Име.
ющиеся данные литературы свидетельствуют о том, чт,
с помощью антагонистов серотонина или мексамин,
можно устранить спазм сосудов, а следовательно, у
гипоксию. Однако эти антагонисты снимают и защитный
эффект протекторов (П. Г. Жеребченко, 1971). Испыть.
вались и другие вещества, направленные на снижение
токсичности мексамина. В этих экспериментах также
не были получены желаемые результаты. Не анализируя
подробно постановку этих опытов, можно подчеркнуть,
что не всегда был правильно сделан выбор препаратов,
а главное, авторами были использованы слишком боль-
шие их дозы. Е

По мнению ряда авторов (Л. Ф. Семенов, 1967;
Р. Б. Стрелков, 1967; С. П.: Ярмоненко, 1969; П. Г. Же-
ребченко, 1971), указанные выше эксперименты с анта-
гонистами серотонина и мексамина лишний раз- свиде-
тельствуют о том, что в основе механизма защитного
эффекта индолилалкиламинов лежит гипоксия.

В настоящее время, однако, имеется много данных,
которые не укладываются в это представление и не
могут быть объяснены с позиции только указанной гипо-
тезы. Например, ряд производных триптамина, как и
мексамина, суживают сосуды, но защитным эффектом
не обладают (например №, М-диметилтриптамин, индо-
пан, и др.). -

`Окситоцин почти не вызывает гипоксии, но в то же
время он обладает выраженным защитным эффектом.
Низкий уровень напряжения кислорода при введении
мексамина удерживается в течение 2 ч, а защитный
эффект сохраняется менее одного часа. Мексамин ока-
зывает защитный эффект и в опытах 41 УЙго на про-
стейших.

о О ом ме
туры устранить или о а ео а
слабить отрицательные свойства
(нарушение гемодинамики, гипоксию), сохранив его ра-
диозащитную эффективность. р р

Кратковременность защитного Эффекта также сле-
дует отнести к ‚существенным недостаткам радиопротек-
торов. Это фармакологическое свойство затр Е их
использование при длительном (пролонгированном). ах

лучении. В условиях космоса и на следе радиоактивного

и у мексамина

62

ГО Данных
ение ив
‚ННОЙ ГИП:
на, каки

эффектои

мин, ИНД

облака этот вид облучения является наиболее харак-
терным.

Для преодоления этого недостатка теоретически воз-
можны два пути. Первый путь — это создание дюрант-
ных (пролонгированного действия) лекарственных форм.
Правда, таких лекарственных средств пока еще очень
мало, но это не столь уж важно, а главное то, что
создать такой протектор в принципе возможно. Второй
путь — повторные многократные введения протекторов.
При продолжительных облучениях, по-видимому, потре-
буется вводить протекторы многократно. Необходимо
знать, не возникнут ли трудности при многократных
введениях данных веществ за счет кумуляции и тахи-
филаксии. Для решения этого вопроса потребуется про-
ведение специальных исследований с целью установле-
ния максимальных интервалов между введениями про-
текторов, оптимальных их доз и т. д.

Таким образом, из изложенного выше следует, что
проблема изыскания эффективных химических средств
защиты от радиационных поражений является не только
очень актуальной, но и, к сожалению, еще недостаточно
разработанной. Более того, известные в настоящее время
радиопротекторы далеко не совершенны и вряд ли могут
быть широко рекомендованы в качестве индивидуальных
средств защиты. Проблема защиты человека от радиа-
ционных поражений с помощью фармакохимических
веществ — это не химера, а вполне реальная возмож-
ность. Эта возможность неоспоримо доказана много-
численными экспериментами не только на млекопитаю-
щих животных, но и почти на всех биологических объек-
тах животного и растительного происхождения, и нет
аргументированных доказательств того, что человек как
биологический объект должен являться исключением.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том,
что существующие в настоящее время трудности на пу-
ти практического внедрения радиопротекторов в меди-
цинскую практику вполне преодолимы. ы

Для того чтобы указанная возможность стала дей-
ствительностью, необходимо проводить исследования в
широком плане и комплексно с участием специалистов,
представителей различных научных дисциплин (фарма-
кологии, химии, радиобиологии, микробиологии, ее
тики, терапии и др.) `Поиски радиозащитных а
должны осуществляться как путем усовершенствован

63

известных протекторов, так и путем синтеза я
Следует особо подчеркнуть необходимость п ей
лабораторных экспериментов по. изучению. и.
химических средств на моделях, максимально при а
женных к реальным условиям. — и
_ Еще раз хочется подчеркнуть, что, несмотря на вс

сложность этой проблемы, она может быть и несомнени,
- будет решена положительно, поскольку является = _
ненно необходимой. - Е =

риологи'
пкуществля!
веществ. 57
текторов
собны толь
цизма к раз

Такого |
ученики

ГЛАВА Ш

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА ОТ РАДИАЦИОННОГО
ПОРАЖЕНИЯ

Биологическая защита, так же как и химическая,
осуществляется с помощью назначения лекарственных
веществ. Однако эти лекарства в отличие от радиопро-
текторов не обладают специфическим действием, а спо-
собны только повышать общую сопротивляемость орга-
низма к различным неблагоприятным факторам.

Такого рода вещества Н. В. Лазарев (1961) и его
ученики И. И. Брехман (1964, 1968), М. А. Розин
(1967), В. Я. Русин (1969) называют адаптогенами, т. е.
веществами, способными вызывать в организме челове-
ка и животных неспецифически повышенную сопротив-
ляемость к действию очень многих повреждающих
агентов.

Адаптогенное действие в принципе может быть при-
суще в той или иной мере лекарственным средствам
различного происхождения и механизма действия.
Адаптоген должен быть безвредным для организма,
обладать большой широтой терапевтического действия,
вызывать минимальные сдвиги в нормальных функ-
циях организма или вовсе их не изменять и проявлять
свое адаптогенное действие только на соответствующем
фоне (И. И. Брехман). т:

Действие адаптогена должно быть неспецифично
в том смысле, что должна повышаться сопротивляемость
организма к вредному влиянию широкого набора факто-
ров физической, химической и биологической природы.
Действие адантогена должно быть тем более выражено,
чем более глубоки неблагоприятные сдвиги в организ-
ме. И, наконец, адаптоген должен обладать нормали-_
зующим действием независимо от направленности пред-
шествующих сдвигов (И. И. Брехман, 1968). ы

65

3 Радиационная фармакология

Термин «биологическая защита» вряд ли мо

Жно п
знать удачным. Было бы, по-видимому, более прави,
ным ее назвать «неспецифическая фармакохимическь”

защита», поскольку средства, применяемые при этом
виде защиты, повышают общую сопротивляемость орга.
низма ко многим факторам. А защиту, осуществляенух
с помощью радиопротекторов, следовало бы именовать
специфической фармакохимической защитой.

Адаптогены в отличие от радиопротекторов оказыва.
ют противолучевое действие только в том случае, когда
они вводятся многократно за несколько дней или даже
недель до облучения и при не абсолютно смертельных
лучевых поражениях. Препараты при этом назначаются
в таких дозах, которые не вызывают, как правило,
никаких побочных эффектов. Важно подчеркнуть, что
повышение радиорезистентности наблюдается как при
остром, так и при пролонгированном (протяженном),
фракционированном и хроническом облучениях, че-
го пока не достигнуто при применении радиопротек-
торов.

Следует отметить и то обстоятельство, что средства
биологической защиты способствуют повышению эф-
фективности схемы комплексной терапии лучевой болез-
ни. Для этих средств по существу не имеется противо-
показаний, и они могут быть использованы почти в лЮ-
бых условиях.

К числу наиболее эффективных веществ этой группы
относятся препараты элеутерококка колючего, женьше-

з го (жидкие экстракты, настой-

ня, лимонника китайско
ки), витаминно-аминокислотный комплекс, некоторые
сочетании с витаминно-ами-

микроэлементы, особенно в
нокислотным комплексом, АТФ, дибазол и др.
в табл. 19 приведены экспе-

- В качестве иллюстрации
положительном действин

риментальные данные о
еи исход лучевой болезни.

- } › НО и клиниче-
ское течение было более легким.
Положительный эффект женьшеня

устойчивость организма и к другим не

66

№

Средета
НИЮ 3}
ой боле
противо
ИВЛ

тру
женыше
насто

Таблица 19
Эффективность жидких экстрактов корней женьшеня и
элеутерококка при острой лучевой болезни белых мышей

И. Брехман, 1968)

Группа животных

Доза п
’чени оказатели
облучения получавшие

женьшень

получавшие

коит
роль элеутерококк

560 Р Выживаемость,
% 45 59 75
Средняя продол-
жительность жиз-
ни (сутки) 13 16 19

Примечание. Препараты назначались в течение 15 дней до об-
лучения.

При обсуждении действия адаптогенов возникает
ряд вопросов: почему, например, они повышают сопро-
тивляемость животных к довольно широкому спектру
неблагоприятных воздействий независимо от их природы
(физических, химических и биологических)? Чем объ-
яснить, что адаптоген обладает многообразием, полива-
лентностью действия? Дать научно обоснованный исчер-
пывающий ответ на эти два вопроса в настоящее вре-
мя затруднительно. Они требуют проведения специаль-
ных экспериментальных исследований. Имеющиеся в
настоящее время некоторые экспериментальные дан-
ные, в частности по элеутерококку и дибазолу, сви-
детельствуют о том, что эти препараты ослабляют мор-
фологические нарушения и биохимические реакции
организма, наблюдаемые при стрессе (В. Д. Рогоз-
кин и др., 1967; И. И. Брехман, 1968; Н. И. Гвоздева,
1973},

В этой главе мы считаем уместным коротко остано-
виться на пересадке костного мозга и применении гипо-
ксической гипоксии в условиях облучения.

Пересадка костного мозга. Во многих лабораториях
мира изучается возможность использования костного
мозга для профилактики и терапии тяжелых радиацион-
ных поражений. К настоящему времени по данному
вопросу накопилась обширная литература (А. А. Богда-
саров и др., 1961; М. О. Раушенбах, И. Л. Чертков, 1965;
Г. С. Стрелин, Н. К. Шмидт, 1965; А. К. Гуськова,

—. 67

Г. Д. Байсоголов, 1971; Дж. Томсон, 1964; Г. С. Стрелин
и др., 1965, 1967). —

Эффективность пересадки костного мозга была ус.
пешно продемонстрирована на мышах, крысах, морских
свинках, кроликах и хомяках. В экспериментах же на
собаках и обезьянах результаты были не всегда благо.
приятными. Попытки сохранить жизнь обезьянам и соба-
кам, получавшим смертельную дозу облучения, путем
пересадки костного мозга в большинстве случаев оказы-
вались безуспешными.

Весьма обнадеживающие результаты у этих живот-
ных были получена лишь при применении ауто- или
изологичного костного мозга. У собаки или обезьяны
до облучения брали костный мозг, который хранили в
соответствующих условиях, а затем вводили (до или
после облучения) тому же животному.

Как хорошо известно, костный мозг применяли и у
людей для лечения острой лучевой болезни. Здесь име-
ются в виду 6 человек, пострадавших в результате ава-
рии реактора в Югославском ядерном центре. Все по-
страдавшие на следующий день были доставлены в
Париж и помещены в отдел радиопатологии Института
имени П. Кюри для обследования и лечения. У 5 из 6
пострадавших исход был благоприятный (Ж. Мат»,
1962). Однако на основании этих Б случаев делать
какие-либо выводы пока еще очень рано. Остается также
неясным, почему в экспериментах на животных эффек-
тивность трансплантации костного мозга резко снижает-
ся, если она проводится через 1—2 дня после облучения,
в то время как указанным пострадавшим костный мозг
был введен внутривенно на 95-й день после облучения.
Если бы пострадавшие действительно получили смер-
тельную дозу облучения, то они погибли бы в течение
. этого срока. Поэтому трудно сказать, явилась ли пере-
садка костного мозга причиной спасения их жизни. Кро-
ме того, все пострадавшие получали антибиотики, ви-
тамины, им делали переливание крови. Вполне естест-
венно, что терапевтические мероприятия могли оказать
положительное действие на исход заболевания. По со-
вершенно справедливому мнению Дж. Томсона (1964),
применение гомологичного костного мозга при облу-
чении людей в сублетальных дозах может оказаться не
только бесполезным, но даже опасным ввиду развития
реакции несовместимости.

68

К, Мать,
в Делать

Многочисленные литературные данные свидетельст-
вуют о том, что вопрос об использовании костного м03-
га (особенно гомологичного) в медицинской практике
для лечения или профилактики радиационных пораже-
ний остается еще далеко не решенным.

Пересадка аутологичного костного мозга у людей
при облучении, по-видимому, может оказаться эффек-
тивной. Однако она вряд ли представляет практическую
ценность для защиты больших групи людей, но окажет-
ся полезной для небольших групп, которые подвергнут-
ся воздействию определенной дозы облучения, напри-
мер, при космических полетах. У каждого космонавта
до полета может быть взят костный мозг, который бу-
дет храниться в замороженном состоянии в глицерине
и вводиться после облучения (Дж. Томсон, 1964).

Это высказывание Дж. Томсона в его общем виде
является безусловно справедливым. Однако в настоящее
время дать однозначный утвердительный ответ о воз-
можности использования костного мозга для космонав-
тов при космических полетах не прадставляется возмож-
ным. Очень много вопросов в этой области еще остают-
ся нерешенными. Например, способы и сроки хранения
костного мозга, пути и метод введения (в условиях кос-
мического корабля), показания и противопоказания к
его применению и т. д. Все эти вопросы требуют прове-
дения тщательных специальных экспериментальных и
клинических исследований. Без наличия достаточных
научно обоснованных данных не может быть и речи о
практическом использовании костного мозга для космо-
навтов.

Таблица 20

Влияние гипоксии на выживаемость ‘крыс, облученных

рентгеновскими лучами (Рошау е. а., 1950
В ЕЕ Е Е НВИЕ р ЗИ ЕАВЫ Е АЕЗЕВИЙ

Процент
Процент выживаемости выживаемости
Доза при дыхании а при дыхании
облу- оза
чения, облучения, Р
Р 5% кис- : эвозду- | 5% кис-

воздухом лородом хом лородом

Гипоксия. Экспериментально на разных видах т
ных доказано, что недостаток о - В окружающ:
среде в значительной ее о р УСтойчивост,
организма к радиации. та — ие дены данные
‘полученные Ро\4у с соавторам В опытах и,
а - 20 видно, что при высокой степени кист.
родной недостаточности часть животных выживае
сверхсмертельных дозах облучения. Е

Хорошее защитное действие при гипоксии было вы.
явлено и в тех случаях, когда содержание кислорода в

й было равно 7—10%, причем защит.
окружающей среде было р
ный эффект гипоксии экспериментально доказан не толь:
ко на мелких лабораторных животных, но и на собаках
и обезьянах, а также на людях при рентгено-радиотера-
пии злокачественных новообразований (А. С. Мозжу-
хин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; 3. М. Бак, 1968; Дж. Том:
сон, 1964). :

К сожалению, при таком низком содержании кисло-
рода (до 10%) животные, а особенно человек, могут на-
ходиться очень ограниченное время. Правда, это время
пребывания человека в условиях гипоксической гипоК-
сии, судя по литературным данным, по-видимому, мож-
но продлить за счет предварительной адантации к ги:
поксии и применения лекарственных веществ.

В монографии П. В. Васильева с соавторами (1971)
показано, что целый ряд витаминных препаратов, а так-
же АТФ, АКТГ и гормоны коры надпочечников, гамма-
аминомасляная кислота, аминазин, дибазол и др. по
вышают устойчивость организма животных и человека
к гипоксии. Правда, не известно, как большинство ука-
занных препаратов влияет на переносимость организ“

нного воздействия.

ИВоТ.

Т при

ОМУ, Мо
ации Ки

ГЛАВА 1У

КОМБИНИРОВАННАЯ ЗАЩИТА С ПОМОЩЬЮ ФИЗИЧЕСКИХ
И ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

им

Эффективность локальной защиты эксперименталь-
но доказана на всех видах лабораторных животных и
при различных видах ионизирующей радиации. Экрани-
рование частей тела и особенно области живота при об-
щем облучении не только повышает процент выживае-
мости животных, но и существенно облегчает клиниче-
ское течение лучевой болезни, снижает тяжесть и часто-
ту проявления основных синдромов лучевого поражения
(Б. Л. Разговоров, 1971; Б. Л. Разговоров, Н. И. Кон-

` нова, 1971).

Некоторые исследователи считают, что любая не по-
врежденная излучением биологическая ткань в состоя-
нии содействовать более легкому течению лучевой ре-
акции. Это положение, по-видимому, является справед-
ливым лишь при относительно небольших поражающих
дозах. При дозах, вызывающих гибель подавляющего
числа животных, наиболее устойчивое действие на по-
следующее течение лучевой болезни оказывает экрани-
рование радиочувствительных органов, в первую оче-
редь костного мозга, селезенки и тонкого кишечника
(Б. Л. Разговоров, В. С. Морозов, 1962; Б. Л. Разгово-
ров и др., 1971; ТасоЪзоп е. а., 1952).

Несмотря на некоторые различия в результатах, по-
лученных разными авторами, основной вывод, вытекаю-
щий из исследований, не вызывает сомнения. Экраниро-
вание отдельных органов или областей тела при общем
рентгено- или гамма-облучении животных представляет
собой эффективный метод, позволяющий ослаблять
проявления лучевой реакции и снижать частоту смер-
тельных исходов при больших дозах облучения. :

Локальная защита оказалась высокоэффективной
при хроническом фракционированном облучении. Более

71

того, защитный эффект экранирования в Услов
нического облучения значительно выше, чем п ==
однократном облучении (Г. С. Стрелин, 1967). м

Л. Джекобсон с соавторами (1952) показали, чт
радиорезистентность мышей, облученных © Экранирова.
нием селезенки, возрастает в большей степени при вв.
дении им перед облучением эстрогена или цистамина,

За последние годы опубликован ряда работ по сов-
местному применению локальной защиты и некоторых
лекарственных средств, главным образом Радиопротек.
торов (В. С. Баркая, 1967; М. В. Васин и др., 1971,
Б. Л: Разговоров и др., 1971; А. М. Русанов, 1968; П.П.
Саксонов и др., 1968). | -

В большинстве этих работ убедительно показано,
что при облучении животных с экранированием частей
тела специфическая эффективность. радиопротекторов
из класса аминотиолов и индолилалкиламинов значи-
тельно повышается. Это повышение их эффективности в
условиях действия на животных абсолютно смертель-
ных доз радиации особенно отчетливо проявляется в тех
случаях, когда препараты применялись в малых дозах
(по сравнению с общепринятыми) и при использовании
«малоэффективных» экранов (табл. 21, 29, 23).

ИЯХ

Таблица 21

ротекторов на выживаемость

Влияние экранирования и п
Е крыс (В. С. Баркая, 1967)

_ Облученных *

5 2
3 > <
_ | Выживаемость по срокам, ВЕ
ель — ДНИ после облучения ая
` препарата, а
— мг/кг "| Крыс = =:
а Е Е
> мых

| Контроль облуче-
ния — а

|| Цистамин ** —
Мексамин **—

Экран ** а = =
Экран-Емексамин _ 70
|Экран--цистамин 75

*+ Рентгеновское облучение при дозе 900 Р.
*+* Препараты вводили ‚внутрибрюшинно за 10 м
лень экранировали свинцовой пластинкой толщиной 5

72

ин
мм

до облучения. Го-

алых доза
пользовании

1
Е 5
5
=
ки ваен
Вот Вот"

и

ей
5 1
в!
т
а
—
и
ие’

Таблица 92

Выживаемость облученных крыс при различных методах защиты
(Б. Л. Разговоров и др., 1971)

- Е Выживаемость Средняя
Е Вид защиты - И
= 5 .; погибших крыс
5 Е абс. % (М) (Мм), сутки
1-я Контроль облучения * 138° Г 0,7=07 8,1==0,2
2-я Экранирование
живота **** 137 37 270-38 12,9-=0,5
3-я Цистамин-- АЭТ
(по 50 мг/кг) 17 12 706 ил 21,2-Е3,3
4-я Цистамин-Р АЭТ
(по 50 мг/кг) -Еэкраниро-
вание живота 21 20 95,2-Е4,7 ** 12,0
5-я Цистамин-РАЭТ т
(по 25 мг/кг) 48 3 6;3=3,5 10,2=0,6
6-я Цистамин-РАЭТ
(по 25 мг/кг) -Еэкраниро-
вание живота 48 29 60,4-Е7,1 *** 18,6==1,4
7-я Цистамин (50 мг/кг) 60 2 3,3=23 10,3=0,5
8-я Цистамин (50 мг/кг) | Е
экранирование живота 60 38 63,6=6,2 *** — 15,7=15
9-я Цистамин (25 мг/кг) 3 2 9,5==0,3
10-я Цистамин (25 мг/кг)
экранирование живота 120 59 49,1=4,6 *** 12,9-=0,6

* Во всех опытах применялось гамма-облучение в дозе 1000 Р.

г: Различие статистически достоверно только пр экранировании живота.

*** Различие статистически достоверно и при экранировании живота,
и при применении препаратов в той же дозе.

**** Экран: свинцовая пластинка шириной 2 см, толщиной 3 см.

Следует, однако, подчеркнуть, что эффективность
комбинированной защиты находится в зависимости от
дозы облучения («костномозговая» или «кишечная» фор-
ма лучевой болезни), от локализации экрана, от массы
экранированных тканей, от избранного радиопротектора
(Б; Л. Разговоров, В. В. Антипов, 1971).

Нами также проводились исследования по отработке
комбинированной защиты от поражающего действия об-
лучения протонами. Эксперименты выполнены на соба-
ках, подвергавшихся облучению протонами с энергиен
240 Мэв на синхроциклотроне ОИЯИ (г. Дубна), мощ-
ность дозы 0,7—1,3 Р/с.

73

Таблица 93

сть облученных крыс при различных видах защи
Е В. Л. Разговоров и др., 1971) щиты

аа он ине

Редняя
о Выживаемость | Продолжи.
Доза е тельность
гамма- - Е Жизни
облучения Вид защиты е погибших
и и — Е 9 %(М-+т) ме,
ы сутки
100Р Контроль облучения 0 0 8,203
10,7—13,5 Экранирование живота 66 20 30,3=5,7 13,4-50,8
Р/мин » головы 29 3
Цистамин (50 мг/кг) 50-52 =3:3==2;3 10,3=0,5
о — (50 мг/кг)
экранирование живота 30 24 80,0=7,34 — 14,227
Цистамин (50 мг/кг) +
экранирование головы 39-37-8216; * 15.7530
925—945 Р Контроль облучения 600. 0 5,7=0,3
33,7—33,8 Экранирование живота 48 816,7454 14,1==1,0
» головы 48 6 12,5=4,8 6,2-0,7
Цистамин (25 мг/кг) 360 0 8,8=0,4

Р/мин Цистамин (25 мг/кг) -
экранирование живота 36 17 47,2583 * 13,3—1,3

Цистамин (25 мг/кг)
экранирование головы 36 16 44,4=8,3* 10,8=1,5
Мексамин (5—6 мг/кг) 54 2 37426 8,8=0,6

» (5—6 мг/кг) --

экранирование головы 52 19 36,5=56,7** 10,1-512
Мексамин (5—6 мг/кг)
экранирование живота 60 46 76,5=5,5 ** 16,3+1,8

|

* Различие статистически достоверно как в отношении цистамина, так
и и головы и живота,
азличие статистически достоверно как`в отнош нии мексамина, так

и экранирования головы и живота. ео у

Подопытными животными сл
и самки) в возрасте 11/.—4 год
Животные были разделены на 7 групп (табл. 24). Собак
облучали в положении лежа, фиксированными в станке.
Экранировали область таза с ПОМОЩЬЮ 2—3 свинцовых
блоков шириной 10 см (толщина каждого 5 см). П тем
подбора режима облучения доза за экраном соста —. ла
150, 200 и 250 рад, соответственно остальная мас м
(85%) облучалась в дозах 445, 435 и 495 Эа

Рад. Средне-
тканевая доза во всех случаях составляла 400. 5ы

ужили 61 собака (самцы
а, с массой тела 6—9 кг.

74

их Вы
<>
о
==

В случае общего облучения доза также равнялась

400 рад. В качестве радиопротектора испо

льзовали мек-

самин, Который применяли в водном растворе в дозе
75 мг/кг по основанию. Препарат вводили через зонд в

желудок за 20—30 мин до облучения.
В табл. 24 приводятся данные о выжив

аемости собак

всех опытных групи. Полученные результаты показыва-
ют, что введение мексамина в указанной дозе перед об-
лучением не увеличило выживаемости собак по сравне-

нию с контролем. Однако у них в первые

17—10 сут все-

таки наблюдался защитный эффект, о чем свидетельст-
вовало не такое резкое снижение числа лейкоцитов в пе-

риферической крови.

Таблица 24

Выживаемость подопытных собак при экранировании и введении
мексамина (доза облучения 400 рад)

я ях

3 5 Е - В Ыз
я 8 Ё Бо к И
Е Количество 5 о Дни 5 ЕЕЧ
& [рад за экраном| #.Е гибели = ЕН хе
ы ЕВ 38| вЕаЕ |5 х
2 23а Е» | безвЕ |32|
1-я Контроль 13 Ищи 13 13,5=0,5 0 0
2-я Мексамин 7 12—19 д 14,9=11 0 0
3-я Экран (150) 9 — 1 — 9 1000
4-я Мексамин-- 13 18-й 0 — 12 92,3

экран (150)

5-я Экран (200) 3 — 0 — 3 1000
6-я Экран (250) 8 1—9 7 15,3+- 1 1 12,5

ое
с
|
5
Я
|
©

7-я Мексамин--
экран (250)

ТОБЕЕТ 3 35,5

р а Е

При применении у собак локальной защиты (доза за
экраном 150 или 200 рад) был обнаружен высокий за-
щитный эффект при облучении их в абсолютно смертель-
ной дозе. Назначение же радиопротектора в условиях,
когда остаточная доза за экраном, защищающим учас-

ток костного мозга области таза, равна

150 рад, неце-

лесообразно. Эффективность защищенного участка кост-
ного мозга (15% массы тела) при дозе за экраном

250 рад уже становится недостаточной,
собак от острой лучевой болезни, вызванн
протонами в дозе 400 рад. Это видно по

чтобы спасти
ой облучением
выживаемости

75

собак 6-й группы. Именно в этих условиях начина
являться эффект комбинированной защиты. Следо
но, логично предположить, что в условиях летального
облучения протонами высоких энергий в доЗе, вызываю.
_ щей костномозговой характер течения острой лучевой
болезни, снижение дозы облучения, приходящейся на
участок тела, в объеме которого содержится 15% кост.
ного мозга (например, область таза), с помощью экрани-
рования и использования протектора (комбинированная
защита) является перспективным методом защиты орга.
низма. _ ——
Из приведенных в табл. 21—94 данных ВИДНО, Что
радиопротекторы в комбинации с локальной защитой
оказывают более выраженный противолучевой эффект,
чем каждый из этих видов защиты в отдельности. Более
_—_ того (особенно важно!), такой способ комбинированной
защиты позволяет уменышить дозировку препарата в 2—
_4 раза (у животных), уменьшить массу и габариты эк-
Е
Имеются. отдельные сообщения и о том, что локаль-
ная защита повышает терапевтическую эффективность
гемопоэтических препаратов и антибиотиков (А. М. Ру-
санов, 1968). Крайне желательно, чтобы исследования

в этом направлении проводились более систематически
и целенаправленно, чем это было до сих пор. -

сследования по изуче-

ры
Ватель. я

й защиты может найти широ-
космической медицине.

=

исследован
тематически
).
[Я 10 #3
ной Защи
ных среде?

ай ИИ
идине

ГЛАВА У
ФАРМАКОЛОГИЯ РАДИОЗАЩИТНЫХ СРЕДСТВ

Как известно, все вещества, обладающие радиоза-
щитными свойствами, особенно из тех групп химических
соединений, которые в настоящее время прошли широ-
кую экспериментальную проверку и отчасти клиническую
апробацию, оказывают выраженное фармакологическое
влияние на важнейшие физиологические и биохимичес-
кие системы организма.

Между тем внимание широкого круга фармакологов
к проблеме химической защиты от ионизирующих излу-
чений незаслуженно ограничено, хотя именно фармако-
логам принадлежит приоритет в открытии возможности
защиты живых организмов от радиации с помощью вве-
дения до облучения химических веществ.

Сведения по фармакологии радиопротекторов пред-
ставлены в довольно многочисленных публикациях оте-
чественных и зарубежных авторов. Однако фундамен-
тальных работ в литературе по этим очень важным воп-
росам все еще недостаточно, за исключением моногра-
фии В. И. Кузнецова и Л. И. Танк (1966), посвященной
фармакологии и клиническому применению аминотио-
лов; монографий П. П. Саксонова с соавторами (1968)
и П. Г. Жеребченко (1971), в которых рассмотрены неко-
торые вопросы фармакологии индолилалкиламинов и
аминотиолов, а также обзоров В. С. Шашкова с соавто-
рами (1967, 1971). Е

В то же время фармакологический анализ их дейст-
вия па организм животных и человека имеет большое’
значение, особенно для выяснения механизмов защитно-
го эффекта препаратов, направленного синтеза радиоза-
щитных средств и расшифровки отдельных сторон биоло-
гического действия радиации.

77

Нами предпринята попытка обобщить литературные
и собственные экспериментальные данные по фармако.
логии радиозащитных средств, накопленные за послед.
ние 10—15 лет.

В настоящее время имеется большое количество ве.
ществ, которые оказывают радиозащитный эффект в тоя
или иной степени. Сведения о них достаточно подробно
отражены в каталогах Нирег, Зроае (1961, 1963),
Л. А. Тиунова с соавторами (1961, 1964). В них можно

‚ найти подробные сведения о защитном эффекте того
или иного препарата у различных видов животных на
молекулярном и’ клеточном уровнях и в модельных
системах.

Из-за малого терапевтического диапазона Радиопро-
текторов для получения оптимального радиозащитного
эффекта препараты обычно вводят в организм в сравни-
тельно высоких дозах, токсических или близких к ним.
Влияние больших доз’радиопротекторов сопровождается
реакциями со стороны всех (или почти всех) систем ор-
ганизма. Ни для одной группы радиопротекторов не су-
ществует в настоящее время четких критериев для раз-
деления многообразных физиологических реакций, возни:
кающих при введении радиопротекторов, на необходи-
мые для осуществления защиты и побочные, не влияю-
щие на защитное действие. Однако при использовании
доз препаратов, не вызывающих заметных физиологиче-
ских сдвигов, резко ослабляется или совсем не проявля-
ется защитный эффект.

Несомненно, что токсичность радиопротекторов, как
и других прочих фармакологических (лекарственных)
веществ, во многом определяется сп
в организм. В опытах на мелк
ных (мыши, крысы), на ко
радиобиологических экспериментов

препаратов при введении внутрь за

от более медленного а расыванак и рае иДИМОму,
ства в желудочно-кишечном тракте. Естественно, что эз
энтеральном применении токсичность препаратов, как
правило, ниже, чем при парентеральном, а вводимьте >
зировки в 2—3 раза больше.

78

—
[>
72
=
2—
=
=
=

Я
= 8

"ЕВ ДЛЯ [8
КЦИЙ, ВОЗНЕ
1 необходи:
‚ Не ВЛИЯЮ.
ольЗовани
ЗиолОги:
ге проявя:

При решении вопроса о связи основного, защитного
и побочного токсического действия радиопротекторов
очевидно, целесообразно проводить количественное изу.
чение и сопоставление зависимости этих эффектов от до-
зы вещества.

Вероятно, большинство физиологических реакций
возникающих в организме при введении радиозащитных
средств, преимущественно из группы меркаптоаминов,
не связано с защитным эффектом. Но нельзя не считать-
сяи с тем, что они всегда наблюдаются в тех случаях,
когда вещество оказывает защитное действие.

При изучении механизма действия радиопротекторов
интерес представляют реакции, протекающие в течение
первых 30—60 мин после их введения, поскольку только
в пределах этого периода наблюдается оптимальный за-
щитный эффект у большинства известных препаратов.

Нельзя не отметить, что в литературе по радиобиоло-
гии в основном представлены работы, посвященные изу-
чению фармакологических свойств и роли в механизмах
противолучевой защиты препаратов, относящихся к серо-
содержащим соединениям (аминотиолы, АЭТ и их про-
изводные). Фармакология же индолилалкиламинов в
радиобиологическом аспекте разработана в меньшей
степени. Таким образом, открытие противолучевых
свойств среди меркаптоалкиламинов и индолилалкил-
аминов обогатило фармакологию рядом новых веществ,
действие которых на организм с точки зрения фармако-
логии ранее было мало известно.

Общее действие и токсичность
радиопротекторов

Данные по общей токсичности, полученные в различ-
ных отечественных и зарубежных лабораториях, по аб-
солютным цифровым значениям обычно не согласуются
(3. Бак, 1968). Однако в пересчете на основание веществ
или на поверхность тела животного данные по токсично-
сти отличаются в пределах десятков мг/кг, что делает
их более или менее сопоставимыми. Из приводимых ни-
же результатов, следует, что эти расхождения могут
быть связаны с отсутствием стандартных условий про-
ведения опытов, с чистотой препаратов, возрастом, по-
лом и линией животных, использованных в эксперимен-
тах, их содержанием, сезоном и т. д.

79

Испытанию любого химического Ре: На радио.
тную активность непременно предшествует опреде,
защи сических и переносимых доз. Обычно в таких
я бенно для вновь синтезированных препара-
Е ограничиваются установлением ео - пере.
носимой дозы. Отборочные эксперименты при облучении
в абсолютно смертельной дозе проводят с переносимой
дозой вещества и более низкими дозами (на 45, 50 и
75%). Это оказывается достаточным для приблизитель-
ной оценки радиозащитной активности вещества или
группы веществ.

Для определения токсичности потенциальных защит-
ных веществ, как правило, пользуются методом, полу-
чившим название «метод вверх и вниз», разработанным
Рухоп и Мос (1948). По этому мегоду ЛД может быть
установлена с точностью 5%' всего на 10 животных
(КнпБаН е. а., 1957). Но, как считает Дж. Томпсон
(1964), этот метод применим лишь в том случае, когда
выживаемость подопытных животных определяется в
течение | ч после введения вещества. Указанный метод
может быть использован для грубой оценки токсичности
и переносимости больших серий препаратов. Естествен-
но, что для веществ с малой радиозащитной активно-
стью или ее отсутствием установление более точных
токсикологических характеристик, особенно фармаколо-
гических свойств, не проводится. А между тем возмож-
но, что среди них имелись вещества, представляющие
потенциальное ‚практическое значение для биологии и
медицины (гипотензивные, противоопухолевые средст-
ва ит. д.).. а

Поэтому целесообразно проводить подробный фарма-

кологический скрининг для каждого вновь синтезиро-
ванного вещества.

Для веществ,

ЛДьо до ЛД с примене

: нием номограмм Рота. Этот
метод наряду с другими подробно описан в монографии
М. Л. Беденького (1959). - :

80

Ля }
ТЫЙ ето
КО

Ротести —

| АКТИВЕ
56 тот
арматот
Е ВОЗНЯ:
аВлЯЮШ
1ололи 1
сред"

‹е приводятся пения об о&: з
Ниже привод сведения об общем действии и и
овосвЕ ралеопротекторов, относящихся к различным
классам химических веществ, у различнь :

т ых животных
при различных путях введения в организм.

Серосодержащие препараты и другие
вещества

Цистеин. Цистеин и восстановленный глутатион были
первыми препаратами, оказавшими выраженное проти-
волучевое действие при рентгеновском облучении. При
внутрибрюшинном введении ЛДуо глутатиона, по данным
РоНег{у` е соавторами (1957), для мышей составляет
1,75 г/кг, защитная доза — 1,5 г/кг. По данным 3. Бака
(1968), ЛД» цистеина у мышей при указанном пути
введения была равна 7 г/кг, а защитная доза —
500 мг — 1 г/кг.

Оптимальной защитной дозой Г.-цистеина для мышей
Со!@е с соавторами (1951) при внутрибрюшинном, под-
кожном и внутривенном введении считают 125—250 мг/кг.
При его применении получен удовлетворительный за-
щитный эффект (20—454%.). У крыс защитное действие
при внутрибрюшинной инъекции и введении Г-цистеина
внутрь (40—90%) равно 125—180 мг/кг (В. Г. Яковлев,
И. И. Иванов, 1958; В. Г. Яковлев, Л. С. Исупова, 1960;
КоНег, Ва!апи, 1958). Стопроцентную защиту у сонь при
внутрибрюшинном введении этой аминокислоты в дозе
500 мг/кг обнаружили ОСгау с соавторами (1952).

Собаки переносят без видимых токсических проявле-
ний Г-цистеин в дозах 500 и 820 мг/кг при внутрибрю-
шинном и внутривенном введении соответственно с не-
большим защитным эффектом (В. Г. Яковлев, И. И.
Иванов, 1958). М-ацетилцистеин в_ дозе 150 мг/кг повы-
шает выживаемость животных (Н. Гапвепаог е. а.
1954). Однако этот препарат значительно более токси-
чен, чем ‘цистеин.

ас эффективным радиопротектором является
восстановленный глутатион. При внутрибрюшинном ее
дении мышам и крысам в дозах 800—1000 мг/кг Ня
тион обладает умеренным защитным Е я
рап е. а. 1950; Ра{ е: а., 1950; Вас4, а (1950)
В другой работе Сватрап и Стоп зе Е
в качестве эффективных Доз глутатиона пр
1600—4000 мг/кг.

81

Цистеамин (8-меркаптоэтиламин, МЭА). Различные
соли цистеамина отличаются друг от друга токсичность,
Наиболее токсичными являются цистеамин тИДрохлорид

ат.
И ные результаты были получены В. Е. Белаем,
П. В. Васильевым и П. П. Саксоновым (1960); ЛД, при
внутрибрюшинном введении для гидрохлорида состав.
ляла 965 мг/кг, гидробромида — 240 мг/кг, никотина.
та — 368 мг/кг, аскорбината — 374 мг/кг, салицилата —
169 мг/кг.

Все соли цистеамина при внутривенном или внутри-
брюшинном введении в токсических дозах вызывают
возбуждение животных, учащение дыхания, клонические
судороги. Через 10—20 мин развивается адинамия и
затрудненное дыхание. У собак и кошек возникают
обильное слюнотечение, повторная рвота. Смерть живот-
ных наступает от остановки дыхания.

В работе Косн и ЗсН\уаг2е (1957) для цистеамина
основания даются следующие величины токсичности:
минимальная летальная доза для мышей — 167 мг/кг,
ЛД — 247-511,5 мг/кг, абсолютная летальная доза —
377 мг/кг. По А. М. Русанову (1962), ЛД для гидро-
хлорида цистеамина равна 325 мг/кг. Оптимально за-
щитная доза цистеамина для мышей при внутрибрю-
шинном введении составляет 150 мг/кг из расчета на
основание, а при назначении внутрь — 400. мг/кг.

Судороги у крыс и гибель отдельных животных на-
ступали при внутрибрюшинном введении 80—100 мг/кг
цистеамина салицилата, 110—195 мг/кг гидрохлорида,
150—165 мг/кг гидробромида и никотината, 165 мг/кг
т У кроликов цистеамина салицилат при

ивенном введении вызывал судороги в дозе
35—50 мг/кг (В. Е. Белай и др., 1960) -

Для крыс ЛДьо этого препарата по Васа составляет
232 мг/кг внутрибрюшинно, для кроликов при внутри-
о мае вы 8.

нений кролики переносят ежеднев-

Л. И. Танк нашла, что кролики хорошо переносят

ежедневное введение гидрохлорида цистеамина (40 мг/кг
в расчете на основание внутривенно) в течение 10 дней
(цит. по В. И. Кузнецову, Л. И. Танк, 1966).

82

тьная дон-
50 ДЛЯ ТИ
тИМально
т Внутри
3 рамеей

—
=>

у собак при внутривенном введении цистеамина в до-
зе 100 мг/кг были отмечены возбуждение, рвота, клони-
ческие судороги, атаксия, характерные колебательные
движения передней части тела; затем наступала общая
депрессия, ослабление болевой чувствительности, резкая
гипотония, брадикардия, диарея и периодическая стиму-
ляция дыхания, сменяемая угнетением. Наркотические
вещества предотвращали вызываемую им рвоту и судо-
роги, но не влияли на реакцию сердечно-сосудистой
системы (Мипдау, НеШег, 1960).

в-Меркаптопропиламин (МПА). Меркаптопропил-
амин менее токсичен по сравнению с цистеамином: ЛДьо
при внутрибрюшинном введении для мышей равна
850 мг/кг. Оптимальная защитная доза составляет
500 мг/кг (А. М. Русанов, 1962). Более подробные све-
дения по биохимии и фармакологии МПА приведены в
монографии Е. Ф. Романцева (1968). При внутривенном
введении его ЛДы для мышей находится в пределах
470 мг/кг. Внутривенное введение гидрохлорида МПА
мышам, крысам и кроликам в дозе 150 мг/кг не вызы-
вает видимых изменений в поведении животных. При
назначении его в дозе 200 мг/кг наступает вялость, уча-
щение дыхания, появление тремора у отдельных живот-
ных с нормализацией общего состояния через 1/23 ч.

Гибель крыс отмечается при дозах около 400 мг/КГ.
Чувствительность молодых крыс (35—40 г) почти не
отличается от чувствительности половозрелых (150 г).
Повторное внутрибрюшинное введение крысам МПА
в дозе 200 мг/кг в течение 5 дней не вызывало заметных
изменений в поведении животных (С. С. Либерман, цит.
по Е. Ф. Романцеву, 1968). Защитная доза МПА для
крыс в экспериментах Е. Ф. Романцева при внутрибрю-
шинном введении составляет 300 мг/кг. При введении
внутрь МПА не обладает защитным действием. Защит-
ная доза для собак при подкожном введении его равна
100 мг/кг. МПА у собак проявляет большую токсичность,
чем цистеамин: ЛДу составляет 125 мг/кг, защитная до-
за —90 мг/кг (Ровегу е. а., 1957).

М№-Алкил- и М№-арилироизводные цистеина и цисте-
амина в радиозащитном отношении оказались вещества-
ми, менее эффективными, гораздо более токсичными, за
исключением цистеамин-М-уксусной кислоты. Фармако-
логия этой большой группы веществ практически не изу-
чена в связи с отсутствием практического интереса.

83

Менее эффективными радиопротекторами являются и
№-ацилироизводные указанных препаратов, хотя перено-
_симые дозы их составляют около 150—250 мг/кг. Сводка
о защитном эффекте препаратов этой и других групп
в суммарном виде представлена в монографиях А. С.
Мозжухина, Ф. Ю. Рачинского (1964) и 3. Бака (1968).
Малоэффективными протекторами были и тиоэфиры
5-алкилзамещенных цистеамина типа Н›М—СН—
—5—В; №,М-диметильные и диэтильные производные 5-
арилцистеамина оказались вовсе неэффективными. Из-
за высокой токсичности этих соединений максимально
переносимые дозы для мышей составляют 0,05—
|1 ммоль/кг, что в 2 раза меныше аналогичной дозы ци-
стеамина (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964;
Дж. Томсон, 1964). =

Цистамин. Токсичность цистамина и применяемые

радиозащитные дозы примерно составляют те же вели-
_ чины, что и для цистеамина (МЭА). = и.

По нашим данным, ЛДь цистамина для мышей при
внутрибрюшинном введении соответствует 233 мг/кг ос-
нования. Материалы КосН и ЗсВ\’аг2е (1955) свидетель“
ствуют о том, что ЛД» для мышей при таком же спо-
собе введения составляет 215 мг/кг, а для крыс —
126,4 мг/кг. 3. Бак (1968) приводит данные Ма! и др.
(1964), по которым ЛДь цистамина у крыс при внутри-
брюшинном введении была равна 126,4 мг/кг, а при
введении внутрь — 1035 мг/кг. В. А. Козлов (1965) уста-
новил, что гидробромид цистамина в опытах на мышах
несколько менее токсичен, чем гидрохлорид. При дли-
тельном скармливании цистамина с пищей (до 0,5%) в
течение 20—27 дней ряд авторов (МИсКей, 1935; \МеПегз,
1954; 3. Бак, 1968) не обнаружили вредного действия
препарата. Наоборот, Зерте! и Рай (1959) наблюдали
гибель молодых крыс, к корму которых был примешан
цистамин (0,5%). Гибель наступала через 12—19 дней
тиворечат также результаты оао ти данные про-
Ро: 1055. В т других. авторов (Васа,

оп], ‚ Васа, 1956), которые скармливали циста-

мин молодым крысам (0,67% по основанию) в течение
45 дней и более. Указанные и

по сравнению с контрольным
Защитная доза препарата
внутрибрюшинном введении ра

84

И ЖИВОТНЫМИ.
для мышей и крыс при
вна 150 мг/кг, при введе-

233 МГ 0:
55) свндетть
таком же сло.

для К

нии мышам внутрь — 400—600 мг/кг, крысам — 600 мг/кг.
(АТехапаег, Васа е. а., 1955; Гапсепдогй, 1954).

С. П. Ярмоненко (1969) в качестве оптимальной за-
щитной дозы цистамина при внутрибрюшинном введении
мышам приводит 150 мг/кг, для крыс — 100 мг/кг, при
введении внутрь —400 и 225 мг/кг соответственно (что
подтверждается и нашими данными).

Собаки удовлетворительно переносят цистамин в дозе
60 мг/кг при внутривенной инъекции с получением за-
щитного эффекта в пределах 40% (А. С. Мозжухин,
Ю. Ф. Рачинский, Л. И. Танк, 1961).

При парентеральном введении цистамина в токси-
ческих дозах у всех видов животных развиваются судо-
роги с последующей общей адинамией и параличом
центральной нервной системы. Смерть, как правило,
наступает от остановки дыхания. Однако паралич дыха-
ния не является единственной причиной гибели живот-
ных, поскольку применение искусственного дыхания не
спасает животных от гибели при введении токсичных
доз аминотиолов (Мипау, НеШег, 1960; Мипаду е. а.,
1961). В этом отношении существенное значение имеет
нарушение гемодинамики и сердечной деятельности,
о чем будет сказано в соответствующих разделах.

У собак; кошек и обезьян после введения цистамина
внутрь возникают обильное слюнотечение, отказ от кор-
ма, рвота, диарея, адинамия. Применение препарата
с обволакивающими веществами, местными анестетика-
ми или в капсулах не предотвращали его рвотного
действия. Рвота наступала и при введении цистамина
через фистулу в тонкий кишечник. Аминазин (Л. И.
Танк, 1961; В. С. Шашков и др., 1966) и пиридоксин
(Л. А. Тиунов, А. С. Мозжухин, 1960) несколько ослаб-
ляли рвотное действие этого радиопротектора.

Применение цистамина в виде клизм и свечей сопро-
вождается диареей. Обволакивающие вещества, атропин,
препараты опия, анестетики, димедрол не снимали этих
явлений (Мезжзоште е. а., 1962). У обезьян значительно
большие количества цистамина (400 мг/кг) по сравне-
нию с собаками не вызывают рвоты.

В-Аминоэтилтиофосфорная кислота (цистафос) и
аминоалкилтиосерные кислоты. ЛД цистафоса для мы-
шей при внутрибрюшинном введении равна 947 мг/кг,
при подкожном — 920 мг/кг и энтеральном — 1400 мг/кг.

тношение ЛДь к оптимальной радиозащитной дозе

85

составляет 2,65 (Г. М. Айрапе
для этого препарата Г. Г. Жеребченко, 1964). ТЯН,

1964; Г. М. Айранетян,
По нашим данным, ЛДэо для цистафоса при внутри.
брюшинном введении мышам равна 952 мг/кг, а отноше.

ние ЛДьо к оптимальной радиозащитной дозе (300 мг/кг)

составляет 3,17.

Из аминоэтилтиосерных кислот (соли Бунте), про-

дуктами гидролиза которых являются аминотиолы и
серная кислота, не менее эффективными, чем МЭА, ока-
зались В-аминоэтилтиосерная кислота, у-аминопропил-
тиосерная кислота и в особенности гуанидоэтилтиосер-
ная кислота (Каизхупег е. а., 1961). В то же время они
имеют более низкую токсичность.

$-В-Аминоэтилизотиуроний (АЭТ). Токсичность АЭТ
зависит от рН раствора и времени, прошедшего с мо-
мента приготовления раствора до его введения. В кис-
лых растворах АЭТ переходит в 2-аминотиазолин. При
нейтральных значениях рН АЭТ стабилен и содержит
первоначально 2-меркаптоэтилгуанидин (МЭГ) и малое
количество гуанидинэтилдисульфида (ГЭД). В щелоч-
ных растворах (рН 8 и выше) образуется 2-аминоэтан-
тиол. Продукты реакции в сыворотке в основном те же
самые, но около 40% АЭТ (или продуктов, образующих-
ся в результате внутримолекулярной перегруппировки
трансгуанидирования молекул АЭТ) связывается с бел-
ками. 2-Меркаптоэтилгуанидин быстро превращается в
организме в дигуанидинэтилсульфид (Повегу, Вигпей,
1955; Кул е. а., 1957; Апдегзоп, Тозерь, 1959). Мер-
каптоэтилгуанидин менее токсичен и обладает более
сильным радиозащитным эффектом для мышей, чем
другие продукты превращения АЭТ.

Токсичность для мышей при внутрибрющинном вве-
дении веществ, образующихся из АЭТ при различных
РН, представлена в табл. 965.

о, что аминотиазолин обладает меньшей
сооностью, чем МЭГ, выживаемость живот-
ных при его применении не превышает 70%, при введе-
нии МЭГ — 100%, гуанидиноэтилдисульфида (ГЭД) —
90%. КосН и Зей\уагае (1957) получ
чительно меньшие величины п о а
249 мг/кг, минимал а а Лю
в ьная летальная доза — 156 мг/кг,
солютная летальная доза — 569 мг/кг.

Как следует из приводимых данных, столь большие

расхождения могут бытьеследствием не только качест.

86

м \ Ц
в р м.
‚ву ч ты отл
М В К ич * ИЧИЙ
м | а ы приме
| ум } ТЕ няем
ам 9 д им ых
и г пре
03 т йе г: оксич и от тарат
| ;. в п й х И
ре то преоращения ЛИНИЙ разл
- ЧН | а учевая Табл ик не:
У Ост от ица 95 ИМ
и ъА Ве РО тили тив 25
е ео У щест и ОИ НО
ния, — т ь
аз „В у ск м 7) ия
я мин. [| а пы, -
э (од | ерка азоль г | а Тима
Г) "рн Дигуа птоэти. ке щЩитнан доза
$. И 3 фид нидоэти лгуани мг/кг доза,
а Ще ть р
(0: НОУТ Ток г |
раз з ь ами 0
гр а ноэти 350
а улпиров Линия лизотиу
я С мышей вЫ. о
ащае СА п м
Ну, В и _ введен з Е Табл
) ЕЙ, с ия ОЕ На 56
1959). № а Внут Да, мг нышей 6
дает се рюши ых
лей, Ч В! те >. по а
ВАЙ од ИВ
а > 453 здания
инНоУ НР СВ _ » не
па Во > = -
2 БАСОВ = т еПу е. а
г. ый ДВА/2 51/6 ; ры „ 1960
ст м ДВА/ХС - —
» =
при ие’, ов 57/6 к р
те С » = сп
МЭ > Б ВА Внут 920 } ко, В Ярмо
$ ПД а. пох ривенно т Е а:
; и 5781 дные кожно 8 =7 968 ва-
САЕ; » в }
и {ей > 6
р В —- во
ре
0 5 з утрь 5 О
——- » _-
> 15 Кен
1230 и в
000
]
87

Токсичность АЭТ меняется в зависимости от того
в виде какой соли он применяется. Так, по данным
Е. А. Мухина (1959), более токсичным является АЭТ.
гидрохлорид (табл. 27).

Таблица 27
Токсичность различных солей АЭТ при

внутрибрюшинном введении мышам
(Е. А. Мухин, 1959)

Максимальная ЛДу ЛД,
Вещество переносимая мг/кг мг/кг
доза, мг/кг

]Аминоэтилизотиу ^_
роний-ги; :

> Таблица 98

Токсичность аминоэтилизотиурония гидробромида
при внутрибрюшинном введении мышам
различного возраста (А. М. Русанов, 1962;
- А. М. Русанов и др., 1965)

ее _ Возраст Вес, г | ЛД, мг/кг
ДНЯ о 5
2—3 не — 4—6 335

_ 16=7 » 10—11 425
Половозрелые 20—21 475

_ Сравнение токсичности АЭТ для животных различ-
ных видов при разных путях введения препарата было
проведено КеПу с соавторами (1960) и Вепзоп с соав-

- торами (1961). :

: При внутрибрюшинном введении препарата в раство-
ресрН 6,9 ЛД для крыс составляла 410 мг/кг, для
препарата с большой кислотностью (рН 4,5) токсич-
ность повышалась и ЛД) равнялась уже 345 мг/кг
(Вегзоп е. а., 1961). Е

88

Токсичность АЭТ для животных различных т - р
(КеПу е. а., 1960; Вепзоп е. а., 1961) р:
|
Животное Путь введения р ЛД
доза, мг/кг мВ
Крысы Внутрибрюшинно 290 550
Мыши >» 290 580
Морские свинки » 300 400
Кролики » 200 350
Кошки » 200 600
Крысы Внутрь 750 940
Мыши > 800 1000
Морские свинки » 300 400
Кролики » : 400 600
Кошки > 100 250
Крысы Внутривенно 100 143
Мыши » 120 141
Морские свинки » 339 447
Кролики » 70 210
Кошки » 25 50

Токсичность АЭТ при внутрибрюшинном введении
животным различных видов по Вепзоп с соавторами
(1961) будет следующей: для крыс — 322 мг/кг, для
морских свинок — 356 мг/кг, для собак — 100—120 мг/кг.

Самки крыс более чувствительны к АЭТ. ЛДу для
них, по данным МеПуШе и Ге тезуеЙ (1962), составля-
ет 302-14 мг/кг при внутрибрюшинном введении и
685-96 мг/кг при введении препарата в желудок.

Ме\/соте с соавторами (1962) нашли, что собаки
даже при быстрой внутривенной инъекции способны вы-
держивать такую большую дозу, как 125 мг/кг. Эта доза
является для них защитной. Максимальная переносимая
доза по данным, полученным в той же лаборатории,
150 мг/кг.

Симптомы отравления АЭТ. примерно те же, что и

‚ при введении токсических доз цистеамина и цистамина.

От летальных доз АЭТ у мышей и крыс отмечаются про-
страция, затрудненное дыхание, перед смертью генера-

‚ лизованные _ судороги. Токсические, но не летальные

89

дозы препарата после инъекций вызывают у мышей и
крыс «летаргическое» состояние, продолжающееся в те.
чение часа (КеПу е. а., 1960). По данным Вепзоп с со-
авторами (1961), в течение часа после введения препа-
рата у животных появляются тремор и судороги.

У собак токсические дозы АЭТ, кроме перечисленных
явлений, вызывают слюно- и слезотечение, опистотонус,
расширение зрачков, сокращение мигательной перепон-
ки, рвоту, акт дефекации. Через 5 мин после его введе-
ния отмечающееся возбуждение сменяется картиной
общей депрессии. На 20—60-й минуте отмечено слабое
анестезирующее действие препарата (Меуузоте е. а.,
1962). =

Наппа и Со<юцев (1963) пытались увеличить пере-
носимость АЭТ, вводя ежедневно препарат животным
внутрибрюшинно в возрастающих количествах. Для
крыс ЛДьо при этом удалось увеличить до 350 мг/кг, для
«нетренированных» крыс ЛД равнялась 288 мг/кг. При
дробном введении АЭТ с промежутками в 30 или 75 мин
ЛДьо для крыс увеличивалась до 395 мг/кг. У кроликов
при повторном введении АЭТ явления привыкания не
наблюдались, ЛДы у них составляла 936 мг/кг. Еже-
дневное скармливание собакам АЭТ в возрастающих
дозах приводило через 10—20 дней к увеличечнию пере-
носимости препарата. Так, величина ЛД при однократ-
ном внутрибрюшинном введении его составляла 113
мг/кг, после привыкания — 260 мг/кг.

В опытах КеНу с соавторами (1960) одна собака
выдержала 17 инъекций АЭТ по 80 мг/кг (общая доза
1360 мг/кг). Депрессия и рвота отмечались в течение
30—60 мин после каждого введения. Вторая собака по-
гибла после четвертой инъекции (по 120 мг/кг, общая
Ддоза 480 мг/кг). Смерть животных при введении боль-
ших доз АЭТ происходит в `пределах 5—30 мин, при
дозах, близких к минимальным летальным, — через не-
сколько часов.

$-В-Аминопропилизотиуроний (АПТ) по своим фар-
макологическим свойствам напоминает АЭТ, но он ме-
нее эффективен в радиозащитном отношении (Е. А. Му-
хин, 1967) и более токсичен, оптимальные защитные
дозы для мышей при внутрибрюшинной инъекции их
соответственно равны 300 и 200 мг/кг по соли. Для мы-

шей ЛДьо $-В-АПТ при внутрибрюшинном введении сос.
тавляет 340 мг/кг. .

90

Крик
кания
кг. РЖ
Стающи
ИЮ пе
днократ
яла }

<>
<
=
=>

=>
=
=
=

Следует отметить, что защитное действие АПТ про-
являет лишь в виде солей сильных кислот (хлориды
бромиды, Иодиды, сульфаты и нитраты). Соли слабых
кислот (фосфаты, ацетаты и диацетаты) оказались не-
эффективными (КБут, ЗВар!го, Порегу, 1957).

Аминоэтилизотиуроний, АПТ и их производные эф-
фективны в опытах на мышах, крысах и обезьянах, но
почти не оказывают противолучевого действия у собак,
что Дж. Томсон (1964) объясняет высокой их токсично-
стью для этого вида животных. Максимально переноси-
мой дозой для них (субтоксической) является 100 мг/кг.

Поскольку другие изотиурониевые производные мало
или совсем неэффективны (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Ра-
чинский, 1964; Е. А. Мухин, 1967; П. Г. Жеребченко,
1971; В. С. Шашков, В. М. Федосеев, 1961; Дж. Томсон,
1964; 3. Бак, 1968, и др.), фармакодинамика их не рас-
сматривается, так как она не изучена.

К числу других серосодержащих соединений, испы-
танных на радиозащитную активность, относятся тио-
мочевина и различные ее производные. Однако боль-
шинство из этих веществ исследованы слишком поверх-
ностно (лишь отборочные испытания). Отборочный ха-
рактер изучения показателен для большинства произ-
водных тиоурацила, изотиурония, цистеамина, дитио-
карбаматов, дитиооксамидов, тиазолинов, тиазолов, тиа-
золидинов, бензотиазолов, тиоэфиров, сульфоксидов и
сульфидов, органических сульфидов и сульфонатов.

Тиомочевина защищает мышей при внутрибрюшин-
ном введении в дозе 2,5 г/кг (Мое е. а., 1950; Гитрегоз,
1952; ГапоепаогИ, 1954). Однако, как отмечает Дж. Том-
сон, высокая токсичность защитных доз тиомочевины и
ее производных препятствует выявлению защитных
свойств ее на крысах и других животных. Данные раз-
личных авторов о переносимых дозах производных тио-
мочевины и степени защиты ими животных суммирова-
ны в работе Дж. Томсона (1964). Там же приведены и
испытанные дозы (50—300 мг/кг) производных тиоура-
цила, которые являются другим классом производных
тиомочевины (производные 2-тиопиримидина). Эти сое-
динения оказались неэффективными, за исключением
дитиоурацила, который в дозе 100 мг/кг проявлял защит-
ное действие. Несмотря на сравнительно многочисленную
группу (более 20 веществ), указанные препараты, за ис-
ключением диэтилдитиокарбамата натрия, пожалуй, не

91

представляют практического интереса, поэтому вряд ли
они нуждаются в фармакологической характеристике.
Имеющиеся сведения касаются лишь переносимых доз
препаратов. Сказанное полностью относится и к ряду
дитиооксамидов, производных тиомочевины и дитиокар-
баматов. а

Из ряда испытанных тиазолинов (Зспар!о е. а,
1957) наиболее эффективным оказался 2-аминотиазолин,
По данным указанных авторов, этот препарат более
токсичен, чем АЭТ. ЛДь его для мышей составляет
140 мг/кг. АЭТ в дозе 100 мг/кг защищает 70%' живот-
ных. Другие тиазолины оказались менее эффективными
(Ф. Ю. Рачинский и др., 1959; В. С. Шашков, В. М. Фе-
досеев и др., 1961, 1973; Зсварио е. а., 1957).

Поскольку радиозащитный эффект у тиазолов и тиа-
золидинов, бензтиазолов, меркаптанов, тиоловых и тио-
новых кислот, органических сульфидов и сульфатов не-
значителен или полностью отсутствует, фармакологиче-
ская характеристика этих препаратов, включая: изуче-
ние токсичности, в литературе отсутствует. Сведения же
о номенклатуре исследованных препаратов из этих
групп химических соединений и их радиозащитной ак-
тивности суммированы А. С. Мозжухиным, Ф. Ю. Ра-
чинским (1964), Дж. Томсоном (1964) и отчасти 3. Ба-
ком (1968). Исчерпывающую характеристику данных
веществ можно получить в указанных монографиях, а
также в упомянутых выше каталогах Р. Губера и Е. Спо-
де, Л. А. Тиунова и соавторов.

Производные 1,5-дифенилтиокарбогидразида

Динатриевая соль 1,5-ди- (4-сульфофенил) -тиокарбо-
гидразида из многих соединений, испытанных А. А. Го-
родецким с сотрудниками (1963), оказалась наиболее
эффективным протектором. При 100% гибели в контро-
ле в опыте выживало 50—64%4' мышей и крыс и 40%
собак. При внутрибрюшинном введении для мышей и
крыс ЛДуо равняется 12 г/кг, ЛДь— 6 г/кг. Собаки пе-
реносили без осложнений 180 мг/кг его внутривенно,
при 220 мг/кг наблюдалась однократная рвота. Защит-
ные дозы для собак — 180 мг/кг внутривенно, для
крыс — 1 г/кг, для мышей —250 мг/кг внутрибрюшинно.

Из известных в настоящее время радиопротекторов
только диметилсульфоксид (ДМСО) обладает уникаль-

92

ВКЛЮЧАЯ В

ет. Сведение
ратов 3 м
ЦиОЗащитной а:
ным, ©. 0}
я отчасти 3.2
ристик д
монографи"
Губера 1”

ной способностью оказывать защитное действие при на-
несении его на поверхность тела. СоПап (1967) сооб-
щил, что при внутрибрюшинном введении 10 г/кг ДМСО
выжило к 30-м суткам 83$ облученных мышей, при
12,5 г/кг — 80%, при дозе 5 г/кг — 57%, при поверхност-
ном нанесении ДМСО — 67%. В экспериментах АзН\о-
од-ЗтИВ (1961, 1967) было найдено, что. после введения
4.5 г/кг ДМСО внутрибрюшинно выжило 70%! облучен-
ных мышей.

Моо$ и Кип (1968) нашли, что погружения хвостов
мышей в ДМСО на 5—10 мин перед облучением доста-
точно, чтобы получить защитный эффект; в диапазоне
доз 700—950 Р показатель фактора уменьшения дозы
(ФУД) составлял около 1,35. Примерно те же цифры
были получены АзВ\у/оо4-ЗтйН (1961) при внутрибрю-
шинном введении ДМСО.

Данные по токсичности ДМСО для различных видов
лабораторных животных приведены в табл. 30.

Таблица 30

Токсичность ДМСО для различных. лабораторных животных
(Зтий е. а., 1967)

Вид Способ введения ДМСО, г/кг
Мыши Вутривенно 3,8=8,9
Крывы = = » 5,2-8,1
Кошки » 4
Собаки я 2,5
Обезьяны » 4 =
Мыши Внутрь 16,5=24,6
Крысы » 17,4==28,3
Собаки » 10
Мыши Подкожно 13,9=20,5
Крысы > 12=20,5
Мыши Внутрибрюшинно 14.7177
Крысы > : 13

Кроме того, следует указать, что обезьяны выдержи-
вали прием 5 г/кг ДМСО внутрь в течение 100 дней без
особых нарушений (Мооз, Кип, 1968). Летальные и суб-

93

летальные дозы ДМСО вызывают уменьшение спонтан-
ной моторной активности животных, тремор, состояние
миастении, диспноэ, ступор, гипотермию и судороги.

Цианистые соединения

Цианид натрия. Защитная доза — 0,1 мг/кг внутри-
брюшинно, переносится на 90—100% мышами линии
(5781 (3. Бак, 1968).

Малонитрил. Защитной дозой его при внутрибрюшин-
ном введении является 5 мг/кг (3. Бак, 1968).

Амигдалин. В отличие от других соединений, приме-
нявшихся в качестве радиопротекторов, амигдалин на-
много более токсичен при пероральном введении, так как
в желудочном соке он подвергается гидролизу с отщен-
лением группы СМ№—. Поэтому для мышей при введении
этого препарата внутрь натощак ЛД равняется около
600 мг/кг, при введении после еды — 720 мг/кг, при внут-
ривенной инъекции — 5700 мг/кг. Защитной дозой для
мышей при однократном введении препарата внутрь яв-
ляется 20 мг/кг, выживаемость при этом составляет 30%.
При введении амигдалина в защитной дозе в течение
трех дней выживаемость повышается до 45%. Защитная
доза амигдалина, принятого внутрь, для собак равна
3 г, выживаемость при этом составляет 32%. При при-
менении вместе с амигдалином комплексной терапии
(антибиотики, витамины, стимуляторы нервной системы)
выживаемость животных увеличивается до 60%. Перено-
симой дозой его для собак является не менее 20 г. Вве-
дение в течение 12 дней по 3 г амигдалина внутрь не
дает изменений общего поведения животных (В. Д. Ро-
гозкин и др., 1963). Другие цианофорные соединения,
исследованные В. Д. Рогозкиным с сотрудниками, были
менее эффективны.

Галлаты. По данным А. А. Городецкого и В. А. Бара-
боя (1963), пропилгаллат и натрийгаллат при внутри-
брюшинном введении в дозе 60 мг/кг обеспечивают вы-
живание 40—50% облученных летальной дозой крыс и
мышей. Минимальная токсическая (летальная) доза для
натрийгаллата равна 1000 мг/кг, ЛД — 2450 мг/кг,
абсолютная летальная доза — около 6000 мг/кг. Пропил-
галлат в 11 раз токсичнее натрийгаллата.

Метгемоглобинообразователи. К числу наиболее изу-
ченных и эффективных веществ этой группы относятся

94

Приз,
ЛИН а. |
Так ах
ОтЩе.
ведении

1 около |
ии Вну |
ОИ ДлЯ.
трь яв

ет 30%. |
течение |
ищитная
к равна
[ри при
терапии
уистемы
Пере
ое
у,

п-аминопропиофенон (ПАПФ) и его производные. нит
натрия; ЛДэо ПАПФ для мышей составляет 90 мг/кг Е
ацето- и тензо-гомологов — 300 мг/кг. Последние явля:
ются менее эффективными веществами. ПАПФ (15—
60 мг/кг) защищает животных от облучения (Дж. Том-
сон, 1964). Защитной дозой ПАПФ, назначенного кры-
о является 15—30 мг/кг (Сгау е. а.,
1952).

Индолилалкиламины и другие
фармакологически активные соединения

Токсикологическая характеристика индолилалкила-
минов достаточно подробно была изучена в лаборато-
риях, руководимых М. Д. Машковским и П. Г. Жереб-

`ченко. Ряц сведений по токсичности этих препаратов, в

частности серотонина, содержится в работе Егзратег
(1956).

В сообщениях М. Д. Машковского (1963), М. Д. Маш-
ковского и Г. С. Арутюнян (1963), диссертациях
Г. С. Арутюнян (1972) и Г. П. Сухининой (1972), посвя-
щенных фармакологии больших групи индолилалкила-
минов, дан подробный анализ общего действия и токсич-
ности этих препаратов.

По данным Г. С. Арутюнян (1972), внутривенное вве-
дение серотонина, креатинин сульфата и мексамина гид-
рохлорида, начиная с дозы 25—50 мг/кг, через 1—2 мин
вызывает адинамию, диарею. Длительность указанных
эффектов составляла 30—60 мин. С увеличением дозы
мексамина до 75—100 мг/кг и серотонина до 200 мг/кг
эти явления усиливались, наблюдалось учащение дыха-
ния, кратковременный тремор (3—10 мин). Исходное со-
стояние восстанавливалось через 1— 11/2 ч. При введении
мексамина в дозе 100—150 мг/кг и серотонина в дозе
250—300 мг/кг ‚возникали кратковременная остановка
дыхания, клонико-тонические судороги, диарея, отек
тканей головы и частичная гибель животных.

При подкожной инъекции мексамина характер его об-
щего действия близок серотонину. Возникают незначи-
тельное угнетение, снижение двигательной активности,
атаксия, отек тканей головы. Диарея наблюдалась начи-
ная с дозы 50—75 мг/кг через 3—10 мин и исчезала через
11/-—2 ч. С увеличением дозы мексамина до 100—
200 мг/кг явления угнетения, атаксии, диареи были вы-

ражены более отчетливо и продолжались дольше
(3—4ч). От дозы 600—800 мг/кг развивалось четкое

‘угнетение животных с сохранением реакции на внешние

раздражители. Отек тканей головы продолжался в те-
чение 5 ч. Часть животных погибала. При всех ‚путях
введения и дозах указанных препаратов у мышей сни-
жалась ректальная температура.-

У крыс начальные изменения общего состояния
(атаксия, умеренная диарея, отек тканей головы) прояв-
лялись через 3—5 мин после введения мексамина в вену
в дозе 10—20 мг/кг. Эти явления исчезали у них через
30—60 мин. От введения 30 мг/кг препарата через
1—2 мин у животных наблюдались кратковременные
клонико-тонические судороги, атаксия, резко выражен-
ная диарея, боковое положение. Смерть наступила от

остановки дыхания и прекращения сердечной деятельно-

сти от доз мексамина 50—80 мг/кг. _ = -
- Инъекция 5, 10 и25 мг/кг этого рад тектора кры-
сам под кожу и 5, 10, 25 и 50 мг/кг внутрь не давала из-
менений общего состояния животных. При назначении
мексамина в дозе 50 мг/кг под кожу или 100 мг/кг внутрь
через 10—15 мин возникало у животных возбуждение,
развивались атаксия, отек тканей головы, диарея. Эти
явления сохранялись в течение 1—2 ч.

У кроликов введение мексамина в вену в дозе | мг/кг
не изменяло общего состояния. При введении его в дозе
5, 10и 25 мг/кг наступали сильные клонико-тонические
судороги, тремор, общее угнетение и расслабление конеч-
ностей, продолжающиеся соответственно 30—40 и
50—60 мин. При введении мексамина в дозе Б мг/кг,
кроме того, выявлялась одышка и экзофтальм. Описан-
ные побочные явления исчезали через 2—3 ч. При введе-
нии 75 мг/кг наступала остановка дыхания и гибель жи-
вотных.

У кошек при введении мексамина в дозе | мг/кг под
кожу заметных изменений общего состояния не отмеча-
лось. При введении 5—10 мг/кг развивалось общее угне-
тение, атаксия; у части животных наступали усиленное
слюноотделение, рвота, дефекация.

Мексамин в дозах 25, 50, 100, 150, 250 и 500 мг/кг
вводился собакам внутрь в желатиновых капсулах. Дей-
ствие препарата проявлялось начиная с дозы 50 мг/кг.
Через 20—35 мин после введения мексамина возникала
выраженная гиперемия слизистых оболочек и склеры

96

еКТора кри.
: Давала 1з.
назначения
ИТГ внутрь
озбуждение,
‹иарея, Эт

дозе [ мт
и его В ДО
}тонИЧеСКИе

пение коне"

рлаз, седативный эффект, урежениё дыхания, слюнот6-
чение с восстановлением исходного состояния в течение
10—15 мин. Увеличение дозы до 100—150 мг/кг приво-
дило к резкой гиперемии слизистых оболочек и склеры
глаз, общему угнетению, урежению дыхания, учащению
пульса и снижению ректальной температуры на 2—9.5°С.
Дозы 250—500 мг/кг вызывали более выраженную токси-
ческую реакцию, которая проходила через 3—5 ч.

Сравнительная токсичность мексамина и серотонина
в зависимости от вида животных и способа введения да-
на в табл. 31.

Таблица 31

Токсичность мексамина и серотонина в зависимости от вида
животных и способа их введения

Способ ЛД» Втор

Препарат Животное введения тя С ИеЛаНОЕ
Мексамин Мыши Внутри- 85 Г. С. Арутюнян,
венно 1972
Серотонин » Внутри- 119 То же
венно
Мексамин » Подкожно 519 »»
Серотонин » » 860
Мексамин » Внутрибрю- 235
шинно (211--260) В. С. Шашков и др.,
1970
» » Внутрь 490 Г. С. Арутюнян,
1972
Серотонин > » 2000
Мексамин » » 630 В. С. Шашков и др.
(450-882) 1970
» Крысы Внутри- 23 Г. С. Арутюнян,
венно 1972
» » Внутрибрю- 150 В. С. Шашков и др.,
шинно (121-=184) 1970

Таким образом, ЛДьо серотонина при введении внутрь
значительно ниже, чем у мексамина, что является кос”
венным подтверждением хорошей и быстрой всасывае-
мости мексамина из желудочно-кишечного тракта жи-
вотных.

Токсичность мексамина для мышей изменяется с во3-
растом (А. В. Богатырев, 1965).

97

4 Радиационная фармакология

Мексамин почти нё защищает от облучения новорож-
денных мышей. Лучшее защитное действие мексамин
оказывает в поздние периоды постнатального развития.
Наиболее эффективными защитными дозами мексамина
для мышей при внутрибрюшинном введении является
50—75 мг/кг, при введении внутрь — 250 мг/кг.

Р. Б. Стрелковым (1968). показано, что максимальное
‚защитное действие мексамина при подкожном примене-
нии достигается уже в дозе 7,5 мг/кг. Однако это спра-
ведливо при облучении с большой мощностью дозы
(Т. Н. Пугачева, 1972). Выживаемость мышей остава-
лась на том же уровне при повышении количества вво-
димого препарата от 75 до 100 мг/кг. При дальнейшем
увеличении дозы мексамина (150—350 мг/кг) проявля-
лись уже токсические свойства препарата, и из 70 мышей
погибли 25 до развития лучевой болезни. Т. Н. Пугаче-
вой (1972) установлено, что в условиях облучения с вы-
сокой мощностью дозы (7—10 Р/сек) мексамин дает
50% выживаемость при введении его в еще меньшей дозе
4,2 мг/кг (доза облучения 900 Р). АЭТ и цистафос в
этих условиях опыта, но в дозах 25 и 100 мг/кг соответ-
ственно, давали аналогичный процент выживаемости.

Радиозащитный эффект мексамина у крыс достигает-
ся от введения гораздо меньших доз препарата, чем у
мышей. При внутрибрюшинном введении препарата в
дозах 10—20 мг/кг выживаемость составляла 55—63,3%

(П. Г. Жеребченко, 1971). При введении его внутрь в
дозе 100 мг/кг радиозащитный эффект был равен 50%.

Обезьяны хорошо переносят дозы мексамина до
500 мг/кг при введении внутрь. Гибели животных не наб-
людается даже при введении больших доз (до 1 г/кг).
Однако в этих дозах проявляется ярко выраженное ток-
сическое действие. Защитный эффект у обезьян дости-
гается при введении внутрь 250 мг/кг препарата

(П. Г. Жеребченко, 1971).

При 20-дневном введении собакам мексамина внутрь
в капсулах в дозах 25 и 50 мг/кг ежедневно наблюдали
лишь преходящие изменения общего состояния в течение
2—4 ч после каждого введения. При вскрытии у собак
макро- и микроскопических изменений в органах и тка-
нях не обнаружено (Г. С. Арутюнян, 1972).

Летальная доза (50%) мексамина малеата, синтези-
рованного в лаборатории Н. Н. Суворова, при введении
мышам в вену составила 94 мг/кг, при введении внутрь—

98

690 мг/кг. По влиянию на общее состояние эта соль мек-
самина у мышей, крыс, морских свинок, кошек и собак
не отличалась от гидрохлорида, назначенного внутри-
венно, внутримышечно и энтерально.

Ближайшим производным мексамина является мела-
тонин (\-ацетил-б-метокситриптамин). Фармакологиче-
ские свойства этого вещества подробно изучены Г. С.Ару-
тюнян (1972). Отдельные фармакологические эффекты
мелатонина освещены Веассш\!, Хатроп! (1961), С@ез-
зпег и соавторами (1961).

При внутривенном введении мышам вещества в до-
зах 25—50 мг/кг изменений общего состояния и поведе-
ния животных не наблюдалось. Дозы мелатонина 1900—
150 мг/кг вызывали небольшую атаксию, слабую диарею,
беспокойство и кратковременное боковое положение.
Увеличение доз препарата до 200—250 мг/кг приводило
к развитию клонических и клонико-тонических судорог
с последующей гибелью животных.

По характеру действия при введении в желудок ме-
латонин также близок мексамину, но с меньшей выра-
женностью явлений интоксикации.

Следовательно, мелатонин несколько менее токсичен,
чем мексамин. Летальная доза (50%) мелатонина при
внутривенной инъекции составила 125 мг/кг, при введе-
нии внутрь — 930 мг/кг.

В токсических дозах фармакологические аналоги
мексамина с введением ОСНз-группы в положение 4, 6,7
(4, 6, 7-метокситриптамины), а также 4, 6, 7-триметок-
ситриптамин вызывали у животных двигательное беспо-
койство и пиломоторную реакцию. Наиболее выражен-
ными эти проявления были при использовании 7-меток-
ситриптамина (П. Г. Жеребченко, 1971; Г. С. Арутюнян,

1972).
Сравнительная токсичность этих соединении пред-

ставлена в табл. 32.

Алкил- и арилзамещенные триптамина в пятом поло-
жении индольного кольца по характеру общего действия
не отличались от описанных выше веществ.

Токсичность этих соединений приведена в табл. 33.

Таким образом, изученные гомологи мексамина по
токсичности несколько превосходят мексамин. :

Токсичность гомологов мексамина с удлиненной бо-
ковой цепью (гидрохлорид 5-метоксииндолилпиропила-
мина и 5-метоксииндолилбутиламина) несколько выше,

4* 99

чем у мексамина (ЛДь их при внутривенной инъекции
равна 87,5 и 86 мг/кг по соли). Характер общего дей-
ствия у этих препаратов также существенно не изме-
нился по сравнению с мексамином.
Таблица 32
Токсичность метоксипроизводных триптамина
у мышей (Г. С. Арутюнян, 1972)

ЛД.о, мг/кг по соли

Вещество
в вену под кожу
4-Метокситриптамин 66 - 440
6-Метокситриптамин 117,5 645
_ |7-Метокситриптамин — 87,5 =

4, 6, 7-Триметокситрипта- 94 же
МИН :

Таблица
Токсичность алкилокси- и арилоксипроизводных
триптамина для мышей (Г. С. Арутюнян, 1972)

| ЛДь, мг/кг по соли
Е Е Е

Вещество внутривенное | Внутрибрю-

введение шинное

введение
5-Этокситриптамин 90 192,5
5-Пропокситриптамин 90 158,5
5-Изопропокситриптамин 86 185,5
5-Бутокситриптамин 68 137,5
5-Фенокситриптамин 58 ТАБ

В лаборатории, руководимой Н. Н. Суворовым, осу-
ществлен синтез метилироизводных триптамина, галоген-
производных 5- и б-окситриптамина, ряда эфиров серо-
тонина и производных 5-метокситриптамина, имеющих
дополнительные заместители в индольном цикле, индо-
лилалкиламинов с замещением в боковой цепи (с заме-
щением при углероде и аминогруппе), амидов и пептид-
ных производных мексамина. К сожалению, фармаколо-
гические свойства этих многочисленных веществ изучены
недостаточно и данных по их токсичности и фармакоди-
намике в литературе не отражено.

100

Из других аминов значительный интерес представ-
ляют гистамин, парасимпато- и адреномиметические ве-
щества. Фармакология и токсикология этих веществ хо-
рошо изучена и не нуждается в детальном изложении,
поскольку исчерпывающие сведения по этим вопросам
можно найти в любом учебнике фармакологии, в руко-
водствах и монографиях. Радиозащитное действие гиста-
мина, как и других биогенных аминов, кратковременно
и проявляется при введении его мышам в дозе 290—
230 мг/кг (3. Бак, 1968). Однако мыши переносят гиста-
мин в дозах 500 мг/кг и более.

Общее действие и токсичность при повторном
и комбинированном применении радиозащитных средств

П. Г. Жеребченко (1971) и МеушШе, ТеНштечуе |
(1962), Наппа, СшШеюцей (1963) установили повышение
переносимости мексамина у мышей и АЭТ у крыс и со-
бак при длительном введении нарастающих доз АЭТ или
при предварительном введении уменьшенной дозы мек-
самина. Е Г

Однако предварительное (за 4 ч) введение мек-
самина в дозе 25 мг/кг до повторной инъекции в той же
дозе снижало радиозащитный эффект с 60 до 25%.

Несколько иные данные были получены в опытах
Р. Б. Стрелкова (1967, 1968), который показал, что пре-
вентивное введение | мг/кг мексамина достоверно сни-
жает токсичность больших доз препарата (320—400 мг/кг)
без снижения противолучевого эффекта.

В опытах В. С. Шашкова и его сотрудников (1970)
была изучена переносимость наиболее эффективных ра-
диозащитных веществ при повторном введении (3-крат-
ном) мышам с интервалом в 2 ч (табл. 34).

Из приведенной табл. 34 следует, что оптимальные
защитные дозы мексамина и цистафоса хорошо перено-
сятся при повторном троекратном введении с интерва-
лами в 2 ч.

Данные других авторов (П. Г. Жеребченко, 1966;
С. П. Ярмоненко, В. Н. Иванов, 1968; КосН, Зсб\агее,
1955; КеПу е. а., 1960) также свидетельствуют о том, что
мыши переносят повторные инъекции таких суммарных
доз препаратов, которые при однократном введении вы-
зывают 50—804%' гибель.

101

Таблица 34

_Нереносимость радиопротекторов при повторном внутрибрюшинном
_ введении мышам в оптимальных радиозащитных дозах

п иИммМ—————>—_—>—_—_—_

Введение препарата

)

=| 1е |2 | 3-е -8 ы
_Доза О а ЕЕ Я Е я До
а
ва = < =| ВЕ
ЕЕ ЕЕ Ен
ЕЕ 98
Цистаман 150 100105 52 3 450 233
АЭТ 150 100104 64 2 450 9
Мексамин 15 100100100 то 225_ 235.
Цистафос 300 _— - 100 100 10 0 10 900 952
Цистамин = 75-75 100104 62 4225+-225 260(131,9- 128,1)

_ чивается или уменьшается при их комбинированном при-
менении или в случае введения с другими фармакологи-
ческими средствами. При комбинированном применении
радиозащитных средств различные авторы в основном
использовали максимально переносимые или оптималь-
ные радиозащитные дозы. Что же касается установления
ЛД при комбинированном введении радиозащитных
средств и рецептур, то в литературе таких данных не
имеется. Это свидетельствует о том, что фармакологии
радиозащитных средств при их комбинированном приме-
нении, не говоря уже о фармакологических свойствах
многокомпонентных рецептур, уделено крайне недоста-
точное внимание.

В серии работ, выполненных под руководством П. П.
Саксонова и обобщенных им (1968), было показано, что
лобелин, цититон, коразол, кордиамин, стрихнин, кофе-
ин, атропин, пахикарпин, ряд парасимпатомиметических
и симпатомиметических препаратов, анестетики, витами-
ны, гормоны, метгемоглобинообразователи и антигиста-
минные средства в терапевтических дозах не оказывают
влияния на переносимость и токсичность цистеамина, в то
время как салицилат натрия увеличивает его токсич-

102

м

о

3 Нами из
(ИоПротек.

ов увели.
1НОМ При-
гакологи-
менении
НОвНОМ
има

ность. Адреналин, мезатон, фенамин, глюкоза, уретан,
гексенал, хлоралгидрат и гистамин незначительно ослаб-
ляли судороги, вызванные цистеамином, но не уменьша-
ли летальность от него. Ослабление токсичности цисте-
амина вызывали натрия никотинат, никотиновая и аскор-
биновая кислоты, натрия гидробромид, аминазин, фена-
тин, спермин и пиридоксин. Таким образом, показана воз-
можность ослабления токсического действия радиозащит-
ных препаратов без снижения их противолучевых свойств.

Таблица 35

Переносимость и токсичность радиопротекторов при повторном
внутрибрюшинном введении крысам

ЕЕ ВЕСЕ ЗЕЕ Е ИЕ

Токсичность, мг/кг

Вещество, Количество

кратность введения крыс ЛДь ЛДи | ЛД, у
Мексамин 30 125 150 105
однократно (114-136)

Мексамин 36 358 440 292
повторно : (322-397)

Серотонин 40 _ 105 _ 153 72
однократно те (93=118) — з
Серотонин ^ 54 НЕЕ 412 — 228
повторно (266—349)

Цистамин 36 152 195 118
однократно (129-178)

Цистамин 36 160 185 140
повторно (146-=175)

АЭТ 36 160 180 140
однократно (146-174)

АЭТ 36 241 270 219
повторно {225--257)

Цистафос 77 580 650 525
однократно = (553-=607)

Цистафос 70 580 — 670 513
повторно (545-=613)

Этими исследованиями впервые была проиллюстриро-
вана принципиальная возможность модификации токси-
ческих эффектов серосодержащих радиозащитных
средств путем подбора соответствующих фармакологиче-
ских веществ.

Ослабление токсических эффектов мексамина и цист-
амина на 30—40%: наблюдается под влиянием кортизо-

103

наи АКТГ (И. Г. Жеребченко, Т. Г. Зайцева, 1970:
Ю. Е. Стрельников и др., 1969). Гуанилмочевина ослаб.
ляла токсичность мексамина и повышала токсичность
цистафоса (П. Г. Жеребченко, 1971).

Токсичность индолилалкиламинов и аминотиолов зна-
чительно снижается при назначении аминазина и анти.
гистаминных препаратов (П. Г. Жеребченко, 1967;
В. С. Шашков и др., 1967), обладающих более высокой
антигистаминной активностью, чем димедрол (И. К. Да.
нусевич, 1961; Ю. К. Верховский и др., 1965). У мышей
этот эффект был менее выражен, так как они менее чув-
ствительны к гистамину, как и вообще к биогенным ами-
нам. й -

Выше уже частично было рассмотрено ослабление
токсичности индолилалкиламинов и аминотиолов при по-
вторном их применении. Из числа серосодержащих пре-
паратов наиболее выраженной тахифилаксией обладает
_ АЭТ, что было обнаружено в опытах на мышах, крысах,

собаках и обезьянах (В. С. Шашков, А. А. Пыхтина,
А. В. Зия, 1970; Сгоисй,. Оуегтап, 1957; Вепзоп е а.
1961; Наппа, Со!сюивВ, 1963). Этот эффект отсутствует
у кроликов. Однако имеются сведения и о наличии куму-
ляции токсичности у АЭТ, цистамина (В. С. Шашков,
1966).

П. Г. Жеребченко (1971) показал, что пониженную
чувствительность к мексамину можно вызвать предвари-
тельным введением не только этого вещества, но и цист-
амина, причем обнаружена двухфазность действия: сна-
чала усиление, потом уменьшение токсичности, что свя-
_ зывается с наличием двухфазных изменений проницае-

мости гемато-энцефалического барьера и стимуляцией
функции системы гипофиз — кора надпочечников.

— В опытах А. В. Зия, В. С. Шашкова и А. А. Пыхти-
ной (1973), А. В. Зия (1974) были изучены показатели
токсичности мексамина при его комбинированном приме-
нении с рядом фармакологических средств из групп сти:
муляторов, транквилизаторов и витаминов (фенамин,
стрихнин, аминазин, аскорбиновая кислота).

Опыты показали, что применение мексамина с раз-
личными фармакологическими веществами не дало за-
метного изменения токсичности радиопротектора. Исклю-
чение составило введение мексамина через 30 мин после
применения аминазина. Аналогичные результаты полу-
чены и в опытах на крысах.

104

отсутствует
тИЧиИ куму-
", Шашков,

ониженную

С. П. Ярмоненко (1969), применив комплекс трех ра-
диопротекторов (мексамин--АЭТ--цистафос) с уменьше-
нием оптимальных радиозащитных доз препаратов в
3,6и2 раза соответственно (25--25-175 мг/кг), показал
резкое снижение токсичности рецептуры.

Данные же об усилении токсического эффекта радио-
протекторов обобщены в монографии П. Г. Жеребченко
(1971). В ряде работ показано, что устойчивость крыс к
индолилалкиламинам снижается при адреналэктомии
(А. В. Богатырев, 1965), охлаждении, перегревании
(П. Г. Жеребченко, 1971). Описано усиление их токсич-
ности при облучении (Запуа!, \ез4, 1959), воздействии
перегрузок (П. П. Саксонов и др., 1969). Сенсибилизи-
рующее действие в отношении индолилалкиламинов про-
являют ингибиторы моноаминоксидазы (Мах\ме| е. а.,
1957; Тедезс 1 е. а., 1959) и гистамин (П. Г. Жеребченко,
Т. Г. Зайцева, 1970). При комбинированном применении
мексамина и гистамина токсичность мексамина повыша-
ется в 3!/› раза.

Выраженное повышение токсичности отмечено при
комбинированном введении мексамина и АЭТ (П. Г. Же-
ребченко и др., 1966; Ма!з, Ропему, 1960). Смертность
мышей от токсических доз АЭТ усиливается атропином,
этиловым спиртом, глюкозой.

Токсичность различных аминотиолов и индолилал-
киламинов зависит от их химического строения. В ряду
аминотиолов, как правило, токсичность повышается при
удлинении углеродной цепочки или введении заместите-
лей при азоте аминогруппы.

Это правило полностью относится и к ряду производ-
ных аминоалкилизотиомочевины (Е. А. Мухин, 1967;
Л. И. Танк, 1959; А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский,
1964; П. П. Саксонов и др., 1968; Дж. Томсон, 1964;
3. Бак, 1968).

В ряду индолилалкиламинов введение различных за-
местителей в индольный цикл или боковую цепь трипта-
мина сопровождается, как правило, увеличением токсич-
ности (Г. С. Арутюнян, 1963; П. Г. Жеребченко, 1964,
1971; М. Д. Машковский, 1963; Г. С. Арутюнян, 1972).

На примере цистамина и АЭТ было показано, что
токсичность этих средств варьирует в зависимости от
кислотной части молекулы (С. Я. Арбузов, 1959; Е. А.
Мухин, 1959; А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964;
Е. Ф. Романцев, 1968).

105

Токсичность аминотиолов и индолилалкиламинов за-
висит также от способа введения, вида и пола животных,
сезонных колебаний реактивности, функционального сос-
тояния организма, возраста животных и Т. д. Описана
и линейная вариабельность токсичности (А. С. Мозжу-
хин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; П. Н. Саксонов, В. В. Анти-
пов, Б. И. Давыдов, 1969; П; Г. Жеребченко, 1971;
Дж. Томсон, 1964; 3. Бак, 1968). Заслуживает внимания
высокая токсичность серотонина и мексамина у кошек и
сравнительно малая токсичность у обезьян (Л. Ф. Семе-
нов, 1967; Р. Б. Стрелков, 1968; Г. С. Арутюнян, 1972;
Вагик е. а., 1958).

Обнаружено, что применение аминотиолов в больших
дозах вызывает у животных судороги, расстройство кро-
вообращения и дыхания, нарушение функции печени и
другие изменения различных систем организма ВТ:
Черненко, 1957; Г. П.-Ельшевич, 1959; А. С. Мозжухин,
Ф. Ю. Рачинский, 1964; Л. И. Танк, 1966; Дж. Томсон,
1964, и др.), дегенеративные перерождения в клетках
кроветворной ткани (И. И. Иванов, 1966; В. Г. Влади-
миров, Д. А. Голубенцев, 1968; Вей, 1957).

При повторном введении серотонина крысам у них
задерживается рост, развиваются некротические и деге-
неративные изменения в почках, появляются множест-
венные эрозии слизистой оболочки желудка (Не@тоег,
Тапоетапи, 1955; Егзрашег е. а., 1956; Е1оге-РопаН, Егз-
ратпег, 1957; опа! е. а., 1959).

Гибель животных от токсических доз индолилалкил-
аминов сопровождается клонико-тоническими судорога-
ми и наступает в первые 10—30 мин от остановки дыха-
ния и прекращения работы сердца. Этому предшествует
фаза более или менее длительной адинамии (М. Д. Маш-
ковский, Г. С. Арутюнян, 1963; Г. С. Арутюнян, 1972).
Следует согласиться с мнением П. Г. Жеребченко (1971)
о том, что сведения относительно интимных механиз-
мов токсического действия радиопротекторов ограни-
чены. Безусловно, аминотиолы как вещества с большой

реакционной способностью могут вступать во взаимодей-
ствие с рядом ферментов, приводя к нарушению обмен-
ных процессов. Индолилалкиламины способны повышать
проницаемость гисто-гематических барьеров, нарушая
тем самым гомеостаз организма. В частности, в этом ус-
матривают причину усиления токсичности при а.
рованном применении индолилалкиламинов и аминотио-

106

клетках
. Влади.

му них
И ДеТе-
ножест-
елоет,
ян, Егз-

лов. Увеличение индолилалкиламинами проницаемости
гемато-энцефалического барьера (1. Г. Жеребченко и др.,
1964; ЗНоге Р. е. а., 1955) облегчает поступление тиолов
в центральную нервную систему, чувствительность кото-
рой к этим веществам высока (Л. И. Танк и др., 1968).

С. П. Ярмоненко, В. Г. Овакимов и др. (1965) в опы-
тах с использованием меченого АЭТ показали, что при
введении мышам токсических доз препарата его содер-
жание в момент гибели животных в мозге в 2—4 раза
ниже, чем при инъекции переносимых доз.

Не подлежит сомнению, что рвотное действие серосо-
держащих веществ обусловлено как центральным, так и
рефлекторным влиянием, связанным с раздражающим
действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного
тракта. Об этом говорит быстрое появление рвоты при
введении этих веществ в полость рта и внутривенном
введении (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964).

В токсическом действии радиозащитных средств не-
маловажную роль играет бронхоспазм (М. Д. Машков-
ский, Г. С. Арутюнян, 1963; Г. С. Арутюнян, 1972), но и
этому эффекту проявления токсического. действия радио-
протекторов уделено крайне недостаточное внимание.

К числу нежелательных побочных действий, свойст-
венных серосодержащим веществам, следует отнести их
раздражающее и некротически-воспалительное влияние
на слизистые оболочки. При подкожном применении
(Г. Т. Черненко, 1957; Л. И. Танк, 1961; КеПу е. а., 1960)
АЭТ, цистамин и цистеамин раздражают чувствительные
окончания на месте введения (А. С. Мозжухин, Ф. Ю.
Рачинский, Л. И. Танк, 1961). По данным Г. М. Айрапе-
тяна (1964), цистафос при местном применении лишен
раздражающих свойств. При подкожном и внутримышеч-
ном введении 20% раствора этого вещества некрозов
не обнаружено.

В настоящее время накопилось достаточно данных,
свидетельствующих о том, что токсичность и радиоза-
щитный эффект не связаны друг с другом. Точку зрения
о независимости радиозащитного действия и токсических
проявлений разделяют многие авторы (П. П. Саксонов
и др., 1968; В. С. Шашков и др., 1967, 1970; 3. Бак, 1968;
С{е!апо, 1962; ЗсоН, 1963). Выяснение интимных меха-
низмов токсичности радиозащитных препаратов, что
практически совершенно не разработано, может внести
существенный вклад в понимание природы радиозащит-

107

ного эффекта, разработку способов снижения токсинис.
сти и поиски новых высокоэффективных нетоксичных
противолучевых препаратов.

Ослабление токсического эффекта при повторном вве-
дении радиопротекторов, очевидно, можно представить
с позиций, известных в общей фармакологии. В этом
случае лекарственное вещество оказывается способным
индуцировать синтез ферментов, что ведет к ускорению
расщепления химического соединения в течение длитель-
ного времени.

Доказано, что воздействие массивными дозами или
длительное применение лекарственного вещества может
стимулировать синтез ферментных систем, ответственных
за расщепление не только этого, но и других химических
препаратов, введенных с первым веществом или после
него. Это не может не отразиться на ‘обмене веществ и,
разумеется, на их токсикологической и фармакологичес-
кой активности. = ` 2

Сок

Всасывание, распределение и метаболизм
радиопротекторов в организме

Токсичность, фармакокинетика и проявление основно-
го фармакологического эффекта любого лекарственного
вещества находятся в прямой зависимости от скорости
достижения препаратом рецептора, с которым он взаи-
модействует. Независимо от того, вводится ли лекарст-
венное вещество парентерально или внутрь, оно должно
проникнуть через систему биологических мембран. В ря-
де случаев ‘фармакологический эффект достигается не
сразу, а после превращения неактивного предшественни-
ка в результате метаболизма в активное лекарственное
вещество. Так, реализация защитного эффекта цистами-
на происходит после его превращения в цистеамин,
АЭТ—в 2-меркаптоэтилгуанид, 5 — окситриптофана --

_ в серотонин, имипромина — дезипрамин (пертофан). Во
всяком случае, реализация фармакологического эффекта
наступает лишь после того, как химическое вещество
уже взаимодействовало со специфическим или неспеци-
фическим рецептором.

Вопросы проницаемости химических веществ подроб-
но изложены А. С. Трошиным (1956), Д. Н. Насоновым
(1962) и особенно полно в переведенной на русский язык
монографии Э. Альберта (1971).

108

Е”, МЕ 52

ЗМ

е ОСНОВЕ:
ственного
скорости
он взаи

Следует подчеркнуть, что к радиопротекторам, как и
к другим препаратам, широко используемым в медицин-
ской практике, полностью применимы законы фармако-
кинетики, в основе которых лежат достижения современ-
ной фармакологии. Безусловно, судьба лекарственного
вещества в организме тесно связана с механизмом его
физиологического действия.

Изучение всасывания и метаболизма радиопротекто-
ров, их распределения по органам и тканям, клеточным
органеллам и органоидам, исследование характера свя-
зи с липидами, белками и нуклеопротеидами в клетке,
депонирования, динамики свободных и связанных форм
этих препаратов, выведения из организма предпринима-
лись именно для выяснения механизмов защитного
действия и решения ряда вопросов практического при-
менения.

Опубликовано лишь несколько новых работ, посвя-
щенных этим вопросам (С. П. Ярмоненко, 1969; А. В. Ти-
тов, 1971; В. С. Шашков и др., 1970; М. И. Верховцева,
Н. Н. Суворов и др., 1974), авторы которых внесли ряд
существенных дополнений в представления о всасыва-
нии, распределении и обмене индолилалкиламинов и
аминотиолов, обладающих радиозащитным действием.

Следует подчеркнуть, что в литературе в основном
приводятся данные, характеризующие метаболизм ра-
диопротекторов, главным образом аминотиолов, у мел-
ких лабораторных животных при парентеральном введе-
нии в организм. Сведения же об их обмене у крупных
лабораторных животных и особенно у человека фрагмен-
тарны и отчасти противоречивы. Изучению особенностей
метаболизма радиопротекторов при их введении внутрь
внимания уделялось еще меньше. Между тем изучение
скорости всасывания имеет чисто практическое значение,
так как обосновывает выбор оптимальных сроков введе-
ния вещества до облучения. Не вызывает сомнения и тот
факт, что от скорости всасывания вещества и накопле-
ния его в тканях зависит и величина защитного эффекта,
в особенности для серосодержащих веществ.

Обнаружение в организме лекарственных препаратов
вообще и радиозащитных в частности сопряжено с ря-
дом методических трудностей. Каждый Метод имеет
свои преимущества и недостатки.

Наиболее широко в фармакологических исследовани-
ях распространен метод изотопной индикации. Для этих

109

целей радиозащитные вещества метили по сере, Углеро-
ду, тритию или фосфору. Недостаток данного метода с0-
стоит в том, что в этом случае обнаруживают метку как
в исходном веществе, так и в метаболитах. Однако этот
недостаток может свидетельствовать и о достоинствах
метода, так как он позволяет одновременно суммарно
определить исходное вещество и продукты его превраще-
ний в этой или иной ткани. Это особенно важно в тех
случаях, когда с веществом в организме очень быстро
происходят те или иные превращения (А. С. Мозжухин,
Ф. Ю. Рачинский, 1964). Несомненно, применение двой-
ной метки устранило бы большинство недостатков этого
в общем ценного метода исследования. К сожалению, ра-
бот с использованием двойной метки в радиобиологиче-
ской литературе мы не обнаружили.

В отношении $Н- и $ — $5-соединений применяются
методы титрования этих групп, что позволяет количест-
венно определить аминотиолы и дисульфиды в том слу-
чае, когда есть уверенность, что в зе)

я в титруемои ср.
- сутствуют вещества, способные определяться вместе с
$Н- или $ — 5-группами или затруднять титрование. Ко-
лориметрическое же определение сульфгидрильных и
дисульфидных групи радиозащитных веществ в тканях
организма дает лишь качественную оценку, так как в го-
могенатах тканей содержится большое количество
$—Н-групп различного происхождения. Используется и
_ метод электрофореза, если хорошо известны промежу-

Грименительно к этой группе ве-
ыы: спользуются методы электроспект-
рофлуорометрии, спектрофотометрии и хроматографии.
Последний метод для индолилалкиламинов разработан
_и апробирован Н. Н. Суворовым с сотрудниками (1972).

_ Всасывание и распределение серосодержащих веществ

_ Как известно, максимальное защитное действие ра-
— диопротекторов при их парентеральном введении прояв-
ляется в течение ближайших 15—20 мин, а при введении
внутрь — через 30—40 мин. Эта закономерность находит
удовлетворительное объяснение и коррелирует со скоро-
стью всасывания этих веществ при указанных путях вве-

_— дения.

На

НЫХ И
тканях
ак В 10-
‘ичество

общая концентрация 6 крови, мг &
А 5 ЗА
Попное выведение с мочо&, мг

ААА ААА
ЗА

Г
3 25

тю ша ю
время, мин

7 Е

Рис. 1. Содержание $Н- и $5$-групп в крови и моче собак после
внутривенного введения цистеамина (100 мг/кг). Исследования начи-
нали через 6 мин после инъекции.

Сплошная линия параллельно оси абсцисс на уровне 4,33 мг на 100 г
крови — содержание групп в крови контрольных животных. 1 — $—Н-группы
в крови; 2 — 5—Н-группы в моче (суммарно): 3 — 5—5-группы в моче (сум-

марно) (Мипду е. а., 1961). -

Цистеамин, введенный внутривенно кроликам в боль-
ших дозах, в течение 45 мин исчезает из крови. У собак
он исчезает из крови медленнее (Е1зсНег, боийег-Ригойе,
1954). Уровень содержания веществ с $Н-группой в кро-
ви собак после введения цистеамина (МЭА) в дозе
100 мг/кг возрастает (рис. 1). После аналогичной инъек-
ции цистамина (рис. 2) концентрация $ — $-групи через
6 мин составляет 200 мг/100 мл. В последующие 17 мин
она быстро падает.

Количество же ЗН-групи достигает своего макси-
мального уровня за 25 мин. Снижение их концентрации

происходит со скоростью, наблюдаемой и у цистеамина

(Мипду е. а., 1961). При внутрибрюшинном введении
указанного радиопротектора значительные его количест-
ва выявлялись в крови уже через 15 мин (С. Я. Арбузов,
1959; В. И. Бодяжина, А. П. Кирющенко, 1960; В. А. Ба-
занов, 1961; Васа, 1952; Е1зейег е. а., 1954; Уему, @ге-
вопее. а., 1954).

1

Я

<

#74;

<
я

СЯ

И
х

о
>

<

общая концентрация 8 крови, мг ®
Полное быедение с мочей, мг

а

АКК

7

9:

не

|

ия я 50 №0 20
время, мин

Рис. 2. Содержание $Н- и $5-групп в крови и моче собак
после внутривенной инъекции цистамина в дозе 100 мг/кг. Обозначе-
ния те же, что и на рис. 1 (Мипду е. а., 1961).

: При определении сульфгидрильных групп через мень-
шие промежутки времени цистеамин и цистамин удава-
лось обнаружить в крови уже через 2 мин после их вну-
трибрюшинной инъекции (ГеПеуге, Ве{, 1959). Через
20 мин всасывание препаратов из брюшной полости
практически полностью заканчивалось (Е1Чаги, Му-
саага, 1954). о о
В опытах А. В. Титова (1971) дан подробный экспе-
риментальный анализ всасывания аминотиолов из желу-
дочно-кишечного тракта различных видов животных
(табл. 36).

Для оценки скорости всасывания радиопротекторов у
собак А. В. Титов использовал косвенные методы: дина-
мику изменения радиоактивности крови после скармли-
вания соединений, меченных по сере, и прирост небелко-
вых тиолов в плазме крови. При применении меченых
цистамина, цистафоса и М-тетраметилцистамина в дозах,
близких к предельно переносимым (0,1—0,4 ммоль/кг),
в течение 1-го и 2-го часа после их введения наблюда-
лось увеличение радиоактивности, а после 3-го часа про-
исходил ее медленный спад. Через 6 и 24 ч в крови еще
обнаруживалась радиоактивная метка.

112

сх ^ В 5. = © “^ — А 1:21 СУ НИ’ №4

о Зы бе а 8 |ЗБИАНУ. 1

№ к > А т. Е = о 4 и ее р. А \ \
ъ<< = ъзъз => << 2оФозъ> тЫ < < = => =>
оао = за п = = вы р к. > $
ее Аа < О ВЕ ф =

ИР рлноРе олиретий се

-- - х

Всасывание аминотиолов из желудочно-кишечного тракта у различных животных (А. В. Титов, 1971)

Срок исследования

30 мин 60 мин

Таблица 36

ВИ Жо Препаравы | ыдоанг | обнаружено (в # 62 №9Ы) | 2 | ножа ие ке
п Ев ао эн ВЕ“
Я6 |8 5== 6 |957
И о В А-Я
желудок кишечник 2х 8 5 Е з желудок кишечник 5 хз 2 5 2 т
Мыши (12) Цистамин 4 35'9-Е2:3 10,45 1,2 54 ББ 19,4422 12-412 73,4 1,9
» (10) Цистафос 4 36,4519 — 119406 524 53 310-16 4,907 64,1 1,2
» (14) Цистеамин 4 35,516 126409 521 5,3 29,6414 54-10 65,0 1,3 |
1Крысы (6) Цистамин 212 — — — — 803-46 4,9-0,6 14,8 0,42
»)’ (12) » 1,1 — Но А .69.5-Е97 ЕО 27,8 0,35
Морские свин-
ки (6) » 1,1 — Ш о. 424-95.) 2750.7 54.9 0.56
|Собаки (9) » 0,4 у — и: 177446 ВАО!’ 73.3466 0,41
» (5) Цистафос 0,4 = а — — 139-18 45412 81,6515 — 0,42

Примечание, Срок исследования у крыс и морских свинок —2 ч. Дозы цистамина даны в расчете на потенциальный
тиол.

—
—
[9

> = >< = г
А зе “а и - Еа = = аа ы
ое за ша в = = = г # гы
Ва А 58 Е о Вы ры ериее брлееРениие 27 лирити сут

= х

Таблица 36

Всасывание аминотиолов из желудочно-кишечного тракта у различных животных (А. В. Титов, 1971)
О т о о
Срок исследования

30 мин 60 мин

а ых Препараты НИИ обнаружено (в % от дозы) т = я о „1 р
а = Е

25 |831=Е 85 815.

желудок кишечник ВИ ВБ =7| желудок | кишечник = Эа

я — э-= я — оа--

|Мыши (12) Цистамин 4 35,5-Е2,3 10,45 1,2 5 5,5: 19,4552,2 72-512 73,4 1,9
» (10) Цистафос 4 36,4-=1,9 11,2=50,6 594 `5,3. 31.01.56 | 4,9-=Е0,7 64,1 1,2

» (14) Цистеамин 4 З5,5-Е1,6 12,6-=0,9 521 '5,3 29,6514! 5,4-1,0 65,0 1,3
1Крысы (6) Цистамин 2,2 — р — — 80,3—4,6 4,9-0,6 14,8 0,42
и» ;” 2) » 11 = — — 69,5527 2,7-0,1 27,8 0,35

|Морские свин-

1ки (6) » 1,1 — =. — — 42 АЕ "ВЕЕТ 54,9 0,56
|Собаки (9) » 0,4 — и, ть 17,746 8,4-5,1 73,3-=6,6 0,41
>. (5) Цистафос 0,4 — — — < 139418 45512 81,6515 — 0,42

Примечание. Срок исследования у крыс и морских свинок —2 ч. Дозы цистамина даны в расчете на потенци
тиол.

ЕП

Сходные результаты были получены при изучении ди-
намики изменений небелковых тиоловых соединений. Со-
держание этих соединений в крови через |-—3 ч после
введения указанных радиопротекторов увеличивалось,
ак 4—5 ч возвращалось к исходному уровню.

Полученный экспериментальный материал дает осно-
вание предполагать, что у собак всасывание протекторов
в основном заканчивается в течение 2—8 ч.

Для уточнения сроков окончания всасывания протек-
торов были проведены прямые определения их содержа-
ния в желудочно-кишечном тракте. При введении про-
текторов мелким животным в оптимальных радиозащит-
ных дозах, близких к предельно переносимым, всасыва-
ние происходит с различной скоростью. Весьма быстро
протекторы всасываются у мышей. Через 30 мин после
введения цистеина, цистамина и цистафоса в желудочно-
кишечном тракте этих животных обнаружено 46—48%
введенного количества, а через 60 м 3—369
рость всасывания в течение первых 30 мин состав:
5,3—5,5 мг/кг за 1 мин, а за последующие 30 мин—
1,2—1,9 мг/кг.

У крыс и морских свинок всасывание происходит зна-
чительно медленнее, чем у мышей. Через 2 ч после вве-
дения цистамина в дозе 2,2 ммоль/кг в желудочно-ки-
шечном тракте морских свинок и крыс остается соответ-
ственно 45 и 72%' введенной дозы. Скорость всасывания
за первые 2 ч соответствовала 0,56 и 0,35 мг/кг за 1 мин.
Увеличение дозы цистамина для крыс до 4,4 ммоль/кг
не оказало существенного влияния на скорость всасыва-
ния. При введении цистамина и цистафоса собакам в до-
зах, близких к предельно переносимым, в течение перво-
го часа всасывается 73—824' введенного количества.
В кишечнике животных всех исследованных видов ами.
нотиолы не накапливаются в значительных количествах.
Так, у собак в период, когда большая часть вещества
покидает желудок, в кишечнике обнаруживается 4,5—
8,5% введенной дозы.

При радиометрическом изучении динамики поступле-
ния 35 5-АЭТ С. П. Ярмоненко с соавторами (1965) уста-
новили, что его концентрация при внутрибрюшинном
введении белым мышам в крови достигает максимума
уже в первые 21/5. мин. В печени максимальная концент-
рация наблюдается за 10 мин и по абсолютным зваче-
ниям в 5 раз превышает концентрацию в крови.

114

дит ЗНа-
‚сле вве-
очНО-КИ-
соответ-
сывания

4

РЕ
240
200
160

720

Концентрация 5397 6 срганах на 12%

Яоемя после инъекции, мин

Рис. 3. Динамика поступления 355-АЭТ в кровь (1), печень (2)
и головной мозг (3) при внутрибрюшинном его введении интактным
мышам (С. П. Ярмоненко, 1969).

Через 30 мин концентрация 355-АЭТ в органах
уменьшается (рис. 3). Накопление препарата в моз-
ге происходит постепенно, достигая максимума только
к 30-й минуте.

По данным, приведенным Апагежз и Зпе!4ег (1959),
максимальное содержание АЭТ в плазме крыс наблюда-
ется между. 8-й и 10-й минутой после внутрибрюшинного
его введения.

Э. Г. Михайлова (1962), И. С. Белоконский, А. М. Ру-
санов и др. (1961) показали, что АЭТ и его производные
при введении внутрь собакам всасываются несколько
медленнее, чем цистамин (рис. 4).

Из приведенных данных видно, что скорость всасыва-
ния эффективных и неэффективных для защиты препара-
тов, производных цистамина и АЭТ, у собак почти оди-
накова. Максимальная радиоактивность крови наблюда-
ется через 2—3 ч после введения. В дальнейшем высокий
уровень радиоактивности продолжает удерживаться еще
несколько часов. Остаточная радиоактивность регистри-
руется даже через 24 ч, возможно, за счет обратного вса-
сывания продуктов расщепления и поступления их в
кровь.

115

40

720

100

8

рабивитивноеть крови, #

Е!
7 2 3 4 о 6 24

Время, ч

Рис. 4. Изменение радиоактивности крови после введения собакам
меченных 355 радиопротекторов.

1— дисульфид 5-меркаптопентиленамина; 2 — цистамин; 3 — АЭТ; 4 — этили-
ЗОО 5— дЕоЕФИ меркаптоэтилгуанидина (Э. Г. Михайлова, 1962).

В экспериментах Зпаршо с соавторами (1961),
КоШтап с соавторами (1963) при введении мышам
внутрь меркаптоэтилгуанидина и его дисульфида через
30 мин концентрация препаратов в крови достигала мак-
симального уровня.

Распределение серосодержащих радиопротекторов
преимущественно проводилось с помощью меченных по
355 препаратов. В отдельных экспериментах распределе-
ние препаратов изучали путем определения —5—Н И
—5—5-групи, методом ауторадиографии. Оказалось, что
распределение цистамина, цистеамина, МПА, АЭТ и
МУЭГ в органах и тканях животных очень сходно по дан-

116

НИЯ собакам

т
т; 4—9,
ов, 1982)

ным различных отечественных и зарубежных авторов
(Г. В. Калистратов, 1964; Г. В. Калистратов, Е. Ф. Р

манцев, 1964; А. В. Титов, 1960. 1971; Мипау е. а. 1961;
Мопдо\! е. а., 1962, и др.). - = Е

Как видим, этим вопросам посвящено ‘большое коли-
чество работ, и это не случайно, так как содержание пре-
парата в тканях, клетке и ее органоидах является инте-
гральным показателем поступления вещества, его распа-
да и выведения.

А. В. Титов (1971) считает, что определение в тканях
тиоловых соединений затруднено в связи с неустойчиво-
стью тиоловых групи низкомолекулярных аминотиолов.
Использовав метод хроматографии в собственной моди-
фикации (1970), автор установил, что через 30 мин после
внутрибрюшинного введения цистамина крысам в дозе
1 ммоль/кг в наибольших концентрациях цистеамин
(МЭА) содержится в почках, в наименьших —в крови
(табл. 37).

В тканях селезенки, печени и кишечника цистеамин
обнаружен также в значительных количествах. Через
60 мин концентрация цистеамина в исследованных орга-
нах уменьшается в 2 раза. Аналогичные результаты по-
лучены и методом электрофореза.

Хроматографическое определение суммарного коли-
чества продуктов распада цистамина показало, что их
наибольший уровень обнаруживается в печени и почках,
наименьший — в крови и головном мозге. Количество
продуктов распада в процентах по отношению к общему
содержанию радиоактивной серы с течением времени
увеличивается. Высокое содержание продуктов распада
цистамина в печени подтверждает важную роль ее в про-
цессах биотрансформации этого вещества.

Сопоставление прироста небелковых тнолов в тканях
через 30 и 60 мин после инъекции цистамина и количест-
ва в них цистеамина показывает достоверные отличия,
что свидетельствует об обусловленности их прироста за
счет цистеамина. А. В. Титов считает, что по приросту
небелковых тиолов в тканях при введении цистамина
можно судить о накоплении в них указанного препарата.

В опытах, проведенных Е!4уагп с соавторами (1954),
сравнивалось распределение 355 в органах и тканях крыс
через 30 мин после подкожного введения меченых ЦИ-
стамина и цистеамина. Несмотря на малочисленность
животных (в 2 опытах — по одной крысе), в общем пока-

117

ЗИ

Увеличение содержания небелковых тиолов (НТ) и продуктов их.
. инъекции *5-цистамина (А. В. Титов, 1971)

ии Сроки исследования, мин ий,
я т 30 ЕЕ 60 И
Органы и ткани ПИТ" 27 ОК они —_д
| м о р
Кровь 0,70-50,08 0,52-=0,02 0,18-50,098 0,430.06 0,23-+-0,05 0,31-=0,04 |
Селезенка 3100,42 2,63-50,6 0.625007 ° 0,62-0,08 0.881014 0,61-=0,06 |
Кишечник 3,0 0,27. 2,64=50,08 0,8204 105-4045 10240.12. 0,70-50,04 |
Головной мозг 12 06 = 166-5007 0,18-50,04. 0,72-0,06 —0,65--0,08 0,24-+0,04 |
Печень 3,10-=0,35 | 2,84-50,33 — 1,11-50,10. 0,90-=0,20 09401 1584012
Почки 4,71-=0,43 4,50+0,26 126502 1,5645025 1204014 119-014 |

Примечание. Величины выражены в микроатомах серм н

РИ
а 1 г влах

й

Таблица 37.

‘распада в тканях крыс после внутрибрюшинной |

Радиоактивность, &

т
|
|
|
|
и

ААА

т
|
|
|
|
Ч

Й |
и |
и Йо И а.й|
эЭы э з, ъо < &з =
Е Е Е:
Оо 588 258 сое & ка а 93|
Бы < ез В в Во а вх м хо
За < 5 3% © $ 2“ |
=> | Зо $
=> ЗЕ ы
5х З5° |
58 8х
АЕ НЕОН | Ех ее
=
ЕЕ? 2222 2

Рис. 5. Распределение 355 между органами и тканями крыс через
1 (а) из (6) ч после внутрибрюшинного введения 355-цистамина
и 355-дисульфида 5-меркаптопентиленамина (% к равномерному рас-
< пределению).
1— 55 -цистамин; 2 -— 5-дисульфид -5-меркаптопентиленамина.

зано накопление препаратов в костном мозге и селезен-
ке, печени, почках, легких, кишечнике. Аналогичные
данные о распределении цистамина и цистеамина обна-
ружены при внутрибрюшинной инъекции и введении
внутрь (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский и др., 1960;
А. В. Титов, 1962).

Это положение хорошо подтверждается данными
Э. Г. Михайловой (1962), представленными на рис. 5.

Из рис. 5 видно, что распределение эффективного ра-
диопротектора цистамина и неэффективного 5-меркапто-
пентиленамина в принципе однотипно. Наибольшее ко-
личество радиоактивности обнаружено в органах выде-
ления и в радиочувствительных тканях. Однако, если
через 3 ч концентрация 3°5-цистамина снижается, то Ко-
личество 355-дисульфида 5-меркаптопентиламина почти
не изменяется. е

Сопоставляя данные приведенных экспериментов, мо-
жно выявить, что указанные количественные закономер-
ности распределения препаратов группы цистамин — ни-

119

—,

а

Рабиоактивность, %
аа, >
© з з
=
а
]
|
Селезенка ся |
]
] >
Легкие сх |
Я |
И:
Е |
а |
мышцы
Ба |
А ВВ ИН
почки [оси
ПЕЧЕНЬ ха т
}
|
Е Я И ПРИ т тт
ия
КУ |
В.
|
| |
и

300

200

СЛИЗИСТОЯ об-е Н

хо © а 5 5 5 &?3 3)
ЗЕ бе 58 СЕ & в ва < 985
а 55, 5 х =

СВЕ а © © ЗЕ & 58 553 е аз © з 8
Зы3 а 5 `| зе < З
Зы т 53 =
еы | 5%
ЕЕ ВЕНЕ ЕЕ С ИЛЬ

Е? РА 2
Рис. 5. Распределение 355 между органами и тканями крыс через
1 (а) из (6) ч после внутрибрюшинного введения 355 -цистамина
и 355-дисульфида 5-меркаптопентиленамина (% к равномерному рас-

5х

5. 355 ЦИСт: Я р топентиленамина. — 2

Е Ра

стеамин наблюдаются при любом пути введения
собе определения, т. е. накопление препаратов в бо
степени происходит в органах кроветворения ин в
ния, а также в кишечнике.

Различия в содержании цистамина установлены но
только для отдельных органов и тканей организма, но п
в клеточных органеллах (Моп4о\! е. а., 1962), что на.
глядно иллюстрирует табл. 38, взятая из работы этих
авторов.

И спо.
Ышей
Ыделе-

Таблица 38

Распределение активности 35$ в субклеточных фракциях органов
и тканей крыс через 15 мин после внутривенной инъекции 0,5 мКи
цистамина на 100г веса животных (Мопдо9г е. а., 1962)

А Радиоактивность в процентах
5 Е от активности гомогената
ЕВЕ
__ Ткань Е: 5 = | связанная связанная свободная
А га 5 Е со струк- белком в надоса-
Ре НЕС | турами | в надосадочной дочной
—- ©ЕЕ=| клеток жидкости жидкости
ты ‘| Фа==
“Печень | = — 2173 _ 18,2 — 4,3 72,5
Селезенка З36 55:7 8,3 66
Почки 8085 12 5 83
Мозг 2289 24,5 РО 65,6
Семенники 98 10,5 2 87,5
Тонкий кишечник я
(слизистая оболочка) 3739 14,5 3 82,5
Вилочковая железа 2016 29,5 3,5 67
Костный мозг _ 1655 39 2,5 58,5
Мышцы 10732 АБ. 4,5 78
ера 2 51007 8 5 77
Легкое 2 350 57 14,5 58,5
Надпочечники 5805 48.5 14,5 67
Поджелудочная
железа 1750 23 4 73
Хрусталик 63 Е ==. ==
Слюнные железы 7986 ао 6 72,5
Лимфатические т
железы — 895 25,5 1,5 73

Обращает на себя внимание высокая концентрация
вещества в структуре клеток (ядра, митохондрии, микро-
сомы), селезенке, костном мозге, вилочковой железе,

120

Жидкости

А
725
66
83
656
87,5

т. е. в органах, хорошо защищаемых препаратом. В хру-
сталике и семенниках, плохо защищенных от воздейст-
вия радиации, наоборот, вещество обнаруживается вне-
значительных количествах.

Данные литературы о влиянии величины дозы на ха-
рактер распределения радиопротекторов в организме ог-
раничены. А. В. Титов (1971) изучил распределение ци-
стамина в организме мышей при внутрибрюшинном вве-
дении доз от 0,2 до 1,0 ммоль/кг. В указанном интервале
доз при увеличении вводимой дозы концентрация изото-
па возрастала во всех тканях. Однако с возрастанием до-
зы относительный уровень метки после инъекции цис-
тамина через 15 и 30 мин в крови, скелетных мышцах и
головном мозге увеличивается, а в печени и легких —
снижается. В селезенке и кишечнике относительный уро-
вень накопления вещества не зависит от дозы.

В зависимости от способа введения содержание ци-
стамина в тканях и органах мышей изменяется мало,
тогда как у крыс оно отличается существенно при парен-
теральном и энтеральном путях поступления. Причина
такого различия связана с плохой всасываемостью ра-
диопротекторов из желудочно-кишечного тракта у крыс.

По данным А. В. Титова, цистамин, цистеамин, ци-
стафос и М-тетраметилцистамин в организме мышей рас-
пределяются сходным образом. Все они накапливаются
в повышенных концентрациях в таких органах, как поч-
ки, печень, легкие, селезенка, кишечник, костный мозг,
и в относительно небольших концентрациях содержатся
в крови, скелетных мышцах, сердце и семенниках. При
внутрибрюшинном введении максимальные концентрации
в большинстве тканей достигаются к 15-й мин, а в голов-
ном мозге — к 30-й мин.

Наряду с чертами сходства в распределении изучен-
ных протекторов обнаруживаются и некоторые различия.
В частности, через 15 и 30 мин после введения цистафо-
са концентрация изотопа и прирост небелковых тиолов
в крови и почках были ниже, а в легких — несколько
выше, чем при применении цистамина. Особенно резкие
различия отмечены в головном мозге, в котором при при-
менении цистафоса накапливалось на 20—30% меньше
протекторов, чем при введении цистамина или М№-тетра-
метилцистамина. Такие результаты, вероятно, объясня-
ются тем, что негидролизованные молекулы цистафоса
медленнее проникают через гемато-энцефалическии

121

барьер, чем таковые цистамина, или №-тетраметилцис.
тамина. Приведенные факты дают основание предпола.
тать, что одной из причин меньшей токсичности цистафо.
са по сравнению с другими исследованными протекто-
рами является более медленное прохождение его через
гемато-энцефалический барьер.

Существенный интерес представляют данные о харак-
тере распределения протекторов в организме крупных
животных, таких, как собаки, которые по интенсивности
обменных процессов стоят ближе к человеку, чем гры-
зуны.

Достаточно полных сведений по этому вопросу в до-
ступной литературе нам найти не удалось. Большинство
авторов видовые различия реакции животных на токси-
ческое действие ряда лекарственных веществ связывают
с неодинаковой интенсивностью их распада в организме,
Не исключено, однако, что эти различия могут опреде-
ляться также видовыми особенностями распределения
лекарственного вещества в организме. Проведенное
А. В. Титовым (1971) сравнительное изучение распреде-
ления цистамина в организме мышей, крыс и собак под-
тверждает это предположение. В серии экспериментов
мышам, крысам и собакам протектор инъецировали вну-
тривенно, чтобы исключить возможные видовые разли-
чия скорости поступления протектора в ткани, а исследо-
вания проводили через 15 мин после их введения, когда
в организме большая часть протектора еще не подверга-
ется процессам биотрансформации и защитный эффект
четко выражен. При применении цистамина в дозе
20 мг/кг в организме собак, крыс и мышей его распреде-
ление происходит по-разному (табл. 39). —

Оказалось, что концентрация протектора, введенного
в одинаковой дозе, в селезенке и кишечнике собак в
2—3,3 раза выше, чем у мышей. В более высоких кон-
центрациях цистамин обнаружен также.в легких и поч-

ках собак (в 41/>—5 раз). Следует отметить, что концент-
рация протектора в костном мозге собак не превышала
соответствующие величины у крыс.

Распределение меченных 355 АЭТ, МЭГ и ГЭД в ор-
ганизме интактных животных изучалось многими авто-
рами с применением методов радиометрии (И. С. Бело-
конски и др., 1961; Э. Г. Михайлова, 1963; Вгапаюга
е. а., 1957; Апагемз, ЗВе4ег, 1959; Атои, 1964), хрома-
тографического анализа и электрофореза (ЗВар!о е. а.,

122

ка = — - —+ - — ч. д ^

<<< Зеозаяв сонное уеЕх РА”
> зи => <> > 3 = М <> = <? =7 =>? 27 У 5 1У д;
к а с с с ое

—
52
©

Таблица 39

Распределение в тканях серы (в микроатомах на 1 г сырого веса Ж100) через 15 мин после внутривенного
введения 3°5-цистамина (А. В. Титов, 1971)

Вид, доза и число животных

` Ткани МЫШЬ, | крыса, 30 мг/кг| Собака, мышь, крыса, собака, Мышь,
НЫ (14) 10 и 150 мг/кг (12) | 60 мг/кг (14) 20 мг/кг (10) 20 мг/кг (12)

| Селезенка 987 432 56-2 _ 248—8 973 1142 34-1
Кишечник 108-=6 52-2 36552} 288-15 119=3 75-54 З8=Е1
Костный мозг = 51-52. 16—20. аь 83=3 28-2 —
Лимфатические узлы — ыы 28-3 Г — 69-=4 —=
Печень ` 1388 674 › 19-54. 289-10 117--3 73-2 74-52
Почки 212-14 1254 155-518. 559--27 2057 290-14 57-2
Легкие 84-3 52-2 А-Я 238-7 103=4 51-2 35-1
Сердце 56-51 29-2 ПЕЙ, 1435 50-52 З1-Е2 1921
Скелетные мышцы 583 18-2 6-=0;2 134-56 40-51 16-52 13-51
Головной мозг 72-4 23-52 8+1 1444 50-3 18==1 15:1
Кровь 30-3 16==1 10-51 86-4 281 28-1 ЧЕ]

——

8

5
т =.
© | ]
5
$ 20 ||| |
< | |
З |
Е |
9 | =
— | о а
З
- Ь | ТА
к — © ма за | 58,
ааа с
= З $5 83| © < ах & 5
ое. ра
15 < т $ х $
ав Е и ыы р -:

Е” 222А 2

Рис. 6. Распределение 35$-АЭТ и 355-этилизотиурония по органам
и тканям белых крыс через 1 (а) иЗ (6) ч после внутрибрюшинной
их инъекции (в % к равномерному распределению).

1 — 355-АЭТ; 2— 5-этилизотиуроний (Э. Г. Михайлова, 1963).

1961, 1963; КоШтап е. а., 1963), ауторадиографии (Ма!
эт, Геопага, 1963). Все приведенные исследования под-
твердили первоначальные сведения, полученные Вгап9-
Гога (1957), об избирательном распределении АЭТ и его
продуктов распада с преимущественным накоплением в
печени, селезенке, костном мозге и слизистой оболочке
кишечника и.в меньшей степени — в мышцах, крови, го-
ловном мозге и семенниках. — к

Э. Г. Михайлова (1963) также показала, как это вид-
но из рис. 6, что через | ч после введения меченного
УЛ наибольшая радиоактивность наблюдается в
почках, несколько меньшая — в костном мозге, печени
и селезенке. В легких, мышцах и головном мозге радио-
активность была в 3—7 раз меньше, чем в почках. Через
3 ч радиоактивность в почках уменьшалась в 3 раза,
а в костном мозге — только на 17%. Во всех остальных
органах радиоактивность за этот отрезок времени сни-
зилась в 2 раза.

Этилизотиуроний, меченный 35$, распределяется по
органам аналогичным образом, но абсолютные величины
радиоактивности были значительно меньше, особенно в
почках, костном мозге, селезенке и печени.

124

300

а 6
х реке ое 5 Г расы =
Зи | | |
о- |
«< | | |
- | | |
Е |
100
З | Е ыы
З | | ||| | |
| | й | ЦО? |
. 5 >. > >
Е ПИ
| БЕ В ЗЕ 81 ВЕН СЕ
Я о тосе ©
а о
нЕ 2222 2

Рис. 6. Распределение 35$-АЭТ и 355-этилизотиурония по. органам
и тканям белых крыс через 1 (а) и З (6) ч после внутрибрюшинной
их инъекции (в % к равномерному распределению).

1 — 355-АЭТ; 2 — 355-этилизотиуроний (Э. Г. Михайлова, 1963):

1961, 1963; КоШтап е. а., 1963), ауторадиографии (Ма:-

к И ео Тала О к ор СИ, Е

= —

—

&— |
Бэя” /

57

| 227722204
Грей
АИРЯР

/
:

/

Г ПО органа
Рибрюшинно
ЧИЮ).

‚ 1963).

афии (Маг
‚вания под-
ные Вгапо-
АЭТ и 20
оплением 3

Дисульфид меркаптоэтилгуанидина, меченный 35$,
распределялся аналогично АЭТ. Но в селезенке в отли-
чие от АЭТ наблюдались большие его концентрации, чем
в костном мозге.

КоШтап с соавторами (1963) установили, что у мы-
шей концентрация связанных с белком и свободных
форм МЭГ и ГЭД и других метаболитов АЭТ, меченных
355, через 30 мин после введения их в больших дозах
внутрь (в селезенке и костном мозге) в 2 раза меньше,
чем при внутрибрюшинной инъекции. В печени, наобо-
рот, количество ГЭД было в 3 раза больше при введении
вещества внутрь.

Сходные данные по распределению АЭТ, меченного
355, опубликованы Апаге\муз, Зпе!4ег (1959) и А. М. Ру-
сановым (1962). В опытах А. М. Русанова сразу после
введения 355-АЭТ наибольшая радиоактивность была об-
наружена в сердце, затем (в порядке убывания) — в поч-
ках, печени, тонком кишечнике, легких и селезенке. Че-
рез час этот ряд по степени убывания радиоактивности
можно было составить следующим образом: почки — пе-
чень — селезенка — тонкий кишечник — сердце.

Распределение АЭТ, меченного 35$ и 1*С, также пока-
зало, что вещество больше концентрируется в печени, се-
лезенке, костном мозге и слизистой оболочке кишечника,
чем в крови, мышцах и головном мозге (Вгапа Гога е. а.,
1957; Робеку, 1960). Аналогично распределение и АЭТ,
меченного ЗН (Е14}агп, Мусаага, 1954; Ровегку, 1960).

С. П. Ярмоненко, В. М. Федосеев и др. (1965) и
С. П. Ярмоненко (1969) установили, что подкожное вве-
дение АЭТ в дозах, отличающихся от оптимальных ра-
диозащитных в2—8 раз (150, 75 и 18 мг/кг), через 30 мин
после инъекции не влияет существенно на относительное
распределение препарата по органам (кровь, головной
мозг, печень, селезенка). Содержание АЭТ, меченного
355, в органах облученных мышей (в дозе 800 Р) не от-
личалось от контроля (препарат вводили до облучения).
Исключение составила печень, где концентрация его
снижалась на 20%.

При внутрибрюшинном введении препарата сразу по-
сле облучения через 20 мин обнаружили большую за-
держку АЭТ во всех тканях (за исключением печени),
чем у необлученных животных. Более высокие концент-
рации 35$ в органах облученных мышей и крыс обнару-
жили также А. М. Русанов и сотрудники (1965) и ЗВа-

125

а

рно с сотрудниками (1963) при введении = мышам
внутрь. При фракционированном облучении ыы ОР3ра.
за черёз 72 ч) с введением АЭТ, меченного %5$, в дозе
150 мг/кг перед каждым воздействием, наблюдали крат.
ковременное увеличение концентрации вещества после
каждого облучения с нормализациеи через 20 мин
(С. П. Ярмоненко и др., 1965; С. П. Ярмоненко, 1969).
В. А. Базанов (1958, 1961), изучая накопление в тканях
селезенки и печени крыс 35°$-цистеамина и суммарно ци-
стамина и цистеамина, установил, что после облучения
в органах несколько уменышается не только накопление
изотопа, но и общее содержание цистамина. У облучен-
ных животных не наблюдается второго пика увеличения
радиоактивности в костном мозге (у интактных крыс 1-й
пик наступает через 3 ч, а 2-й — через 12 ч после введе-
ния препарата) (Ма1з1ш е. а., 1954).

При изучении распределения 355-циствеамина (РаН,
1953) преимущественное его накопление обнаружили в
печени, слизистой оболочке тонкого кишечника и в кост-
ном мозге. Согласно наблюдениям Л. С. Исуповой и др.
(1961), максимальная концентрация 355 после введения
меченного цистеамина в тканях наблюдалась через
15—30 мин. Наибольшее включение изотопа отмечено
в почках, печени, слизистой оболочке кишечника, нан-
меньшее — в легких и сердце. В мышцах и костном моз-
ге обнаружили низкую концентрацию изотопа. В кост-
ный мозг вообще проникает очень мало цистеина
(Л. С. Исупова и др., 1961). При определении небелко-
вых $5 — Н-групп в крови облученных и интактных жи-
вотных после введения цистеина существенных отличий
в концентрации этих групп не наблюдали (И. И. Иванов
и др., 1961; Л. С. Исупова, В. Г. Яковлев, 1960).

Изучая распределение глютатиона при внутривенном
или внутрибрюшинном введении мышам и крысам, обна-
ружили, что наибольшее содержание этого соединения
наблюдается в печени, почках и селезенке. В крови, мыш-
цах и семенниках препарат практически не накапливает-
ся (СгопКЦе е. а., 1950).

Выявлены черты сходства и различия в распределе-
нии эффективных серосодержащих веществ и неэффек-
тивного в радиозащитном отношении метионина, мечен-
ного 325 (Риеафеге е. а., 1948; С. Н. Александров, 1956;
СаЦопае, ЕсМег, 1955). Концентрация метки через
2—3 ч после введения метионина распределялась (в по-

126

едения

через
мечено
а, наи-
М М03-
} Кост.
Сстеина
›белко-

рядке убывания) следующим образом: слизистая 0бо-
лочка кишечника, печень, лимфатические узлы поджелу-
дочная железа, почки, селезенка, костный мозг лай
семенники, сердце, головной мозг, скелетные Мышцы. Во
фракциях свободных аминокислот тех же органов рас-
м вещества было несколько иным (ЕМеаБеге
Определение концентрации диметилсульфоксида
(ДМСО) в органах показало, что этот протектор сравни-
тельно равномерно распределяется в мягких тканях
концентрация ДМСО в твердых тканях — костной и хря.
щевой — во много раз меньше.
Таблица 40
Распределение меченного 35$ ДМСО в организме крысы через 2 ч

после местного и внутрибрюшинного введения препарата
(РепКо е. а., 1967)

Концентрация ДМСО (имп/мин на 1 мг ткани)

ее в. нанесение на кожу ВУИ ояНиОЕ
Большеберцовая кость 95 302
Мечевидный отросток - И 100
Реберный хрящ 59 132
Череп и 24
Сердце 151 849
Аорта ое 617
Желудок : 226 . 1215
Тимус 179 997
Селезенка 176 1268
Почки 179 963
Надпочечники 132 430
Легкое 198 1081
Печень 117 618
Кишечник 186 959
Кожа 4844 782
Скелетные мышцы 202 797
Мозг н ты
Хрусталик а 08

Стекловидное тело

ия ТЯбИ 40 демонстрирует проникающую

Принеее ость кожи

ь ДМСО при нанесении на поверхн
я В Вт, Распределение ДМСО в мягких тка-

127

нях примерно такое же, как и у других серосодержащих
ов.

Е ентрация препарата в селезенке при поверхно-
стном нанесении в 7 раз меньше, чем при внутрибрюшин-
ном. Так как, по данным М00$ и Кит (1968), кратковре-
менного погружения хвоста у мышей в ДМСО достаточ-
но для защиты от летального облучения, то, по-видимому,
механизм защиты ДМСО иной, чем для других серосо-
держащих протекторов, и не связан прямо с накопле-
нием протектора в радиочувствительных тканях.

Метаболизм и выведение серосодержащих
веществ

Из представленных выше материалов следует, что ра-
диозащитные препараты обладают способностью концент-
рироваться в радиочувствительных системах, от которых
в первую очередь зависит исход лучевого поражения
(органы кроветворения, кишечник и т. д.). Для понима-
ния механизма радиозащитного действия этих веществ
большое значение имеет изучение их внутриклеточной
локализации и путей биотрансформации.

Известно, что аминотиолы и их дисульфиды, попадая
в организм, претерпевают ряд изменений, начиная с мо-
мента всасывания и кончая выведением из организма
продуктов их обмена, т. е. эти вещества активно метабо-
лизируют. Поэтому в тканях организма наряду с исход-
ными соединениями и продуктами кишечного обмена
присутствуют другие промежуточные продукты.

В настоящее время основные пути биотрансформации
серосодержащих радиопротекторов охарактеризованы с
достаточной полнотой во многих работах (А. В. Титов,
1971; Васа е. а., 1952; Е1зсНег, Соийег, Риойе, 1954;
ГеНеуге, 1959; Мопао\! е. а., 1962). В этих и других ис.
следованиях отчетливо показано, что цистамин, попадая
в кровь, быстро путем восстановления превращается в
цистеамин с последующим превращением в конечные
продукты обмена — таурин и сульфаты. Другим путем
превращения является окисление цистамина в сульфон
и далее до конечных продуктов обмена. Возможно и де-
заминирование цистамина с помощью диаминоксидаз
(ВегоеЁ, ВЙазсВКо, 1957; СауаНпиа е. а., 1957), хотя этот
путь имеет второстепенное значение, поскольку актив-
ность диаминоксидазы угнетается цистеамином.

128

‚ ЧТО ра-
КОНЦент-
Которых
›ажени
понима-
веществ
еточной

попада
ая с М0"
ганизм

А. В. Титов (1962), изучая количество небелковых
—5Н- и —$5—5-групп в различных органах крыс после
введения цистамина, доказал, что в тканях цистамин не
содержится, а имеется только цистеамин. Через час по-
степенно исчезает и цистеамин, который либо разру-
шается, либо связывается с белками тканей.

Различают, с одной стороны, свободный и связанный
с биосубстратами радиопротектор, с другой — его —$Н-
или —5—5-формы. Но, несмотря на то что изучению
форм протектора в тканях посвящено много исследова-
ний, представления по этому вопросу до сих пор проти-
воречивы. Очевидно, это связано с недостатками мето-
дических приемов определения радиопротекторов. В про-
цессе анализа могут происходить взаимодействие про-
тектора с компонентами клетки, окисление кислородом
воздуха и другие реакции. Многие белки в пробирке свя-
зывают низкомолекулярные тиолы и дисульфиды, однако
природа реакций, в ходе которых происходит присоеди-
нение протектора к белкам, полностью не раскрыта.

Е!дуаги с соавторами (1956, 1957), РИ, с соавторами
(1958) установили, что серосодержащие радиопротек-
торы образуют смешанные дисульфиды с глютатионом,
цистеином и белками организма, дезоксирибонуклеазой
и цитохромом С. Авторы придают особое значение в ме-
ханизме проявления веществом радиозащитной активно-
сти образованию смешанных дисульфидов. Однако по-
следующие работы ставят под сомнение роль образова-
ния смешанных дисульфидов в проявлении веществом
радиозащитной активности.

ЗНар!о с соавторами (1963) вводили мышам радио-
защитные дозы МЭГ и ГЭД, меченные 355. Различные
формы, содержащие 355, разделяли методом бумажной
хроматографии и электрофореза. Обнаружили 355, свя-
занную с белком, ГЭД, тауроциамином, гуанидоэтан-
сульфоновой кислотой, 5-ацетил-2-меркаптоэтилгуаниди-
ном и сульфатом. В тканях имеется МЭГ, но он является
одним из основных продуктов экскреции даже при вве-
дении чистого ГЭД. Гуанидиноэтилдисульфид восстанав-
ливается в организме до $Н-производного МЭГ, как и
цистамин превращается в цистеамин.

Для изучения характера связей с протектором
А. В. Титов (1971) использовал белки печени и селезенки
(гистоны, глобулины ядерного вещества, водораствори-

мые белки митохондрии, альбумины И глобулины гиало-

5 Радиационная фармакология 129

лекуле кото ого, ка

в а. ая те а и -
стно, м ео гемоглобина с цистаминоу

При инкубац при температуре 37°С наблюдалос,
в течение 60 а а: тиоловых трупп в белкь
Е ее содержания тиоловых групп в те.
о евоналб количеству связанной им
моглобине й метки. Эти данные позволили прийти к вы.
не протектора с гемоглобином п оис-
Е оно в ходе реакций тиол-дисульфидного
се такое мнение подкрепляется данными об утрате
не способности связывать протектор в Усло-
виях предварительного Е т тиоловых групп
или при кислой реакции среды (р ‚0), когда тиоловые
группы не диссоциируют и реакции тиол-дисульфидного
обмена не протекают. В реакцию тиол-дисульфидного
обмена с. цистамином вступают не все тиоловые группы
гемоглобина, а только наиболее реакционноспособные
(50% от общего содержания). —

Связывание 355-цистамина с гемоглобином (А. В. Титов, 1971)

Связалось циста-

й Е мина моль/моль
ЕЕ! т а белка
РН ЕР
Состав проб Е Е Е 3 Е. 53
82. © | ЗЕа| 57| 4%
ош э = е© ЕЯ
а = = | ЗА@ | о= 2%
ея 5" ОРЕГЕ да ая
ЕН ЕЕ БОННЕ СВЕ ЕБАВИНЕВ
Гемоглобин 0. #30 —
: 30 4 8,0 — —
Гемоглобин-Ецистамин 5 4 5 0
- в ЕЮ 4 4,6 3,4 34
Гемоглобин-Ецистамин 20 41 В:
60 4 4,2 3,8 3,9
Гемоглобин-Еэтилмалемид 30 5 4,4 =: Е
Г емоглобин--этилмалемид-- г
цистамин 30 5 4,2 0.1 Следы

Гемоглобин (рН 4,0) + цистамин 39 4 8,0 00 Слеы

И

1 моль темоглобина = 68 000.
Как оказалось, ‘гемоглобин обладает способностью
связывать и некоторые Другие дисульфиды. Скорость
взаимодействия низкомолекулярных дисульфидов с гемо-
глобином зависит от их химического строения. Быстро реа-
130_

Ме группь
способные

‘блица 4
гов, 1971)

НА
‚алось циста-
‚а МОЛЬМОЛЬ

белка
|

по радио-
метке

активной

ве \ \ \

\

гируют производные этилмеркаптана, имеющие в своем
составе основную группу (аминную или гуанидиновую),
т. е. соединения, обладающие радиозащитной способно-
стью. Введение в состав дисульфидов карбоксильной,
бутильной, циклогексильной и бензильной групп, а так-
же увеличение длины углеводородной цепи приводит к
снижению скорости их взаимодействия с гемоглобином.
Следует отметить, что дисульфиды, медленно реагирую-
щие с гемоглобином, по литературным данным, не защи-
щают или слабо защищают животных от действия иони-
зирующего излучения.

Тканевые белки ш УНго также обладают способно-
стью связывать в значительных количествах цистамин и
цистеамин в ходе реакций тиол-дисульфидного обмена.
Расчеты показывают, что вводимая животным защитная
доза цистамина может быть полностью связана ткане-
выми белками. Однако п \!\о этого не наблюдается,
поскольку в тканях присутствуют ферментативные систе-
мы, разрушающие дисульфидные связи (Е!@]агп, 1965;
СКгеае, 1968). -

При гомогенизации тканей в нейтральных и слабоще-
лочных растворах происходит связывание протектора.
Этот процесс можно предотвратить, если обработку тка-
ни вести в кислой среде (рН 2). При проведении обра-
ботки тканей в кислой среде установлено, что в период
проявления радиозащитного эффекта (спустя 15 и
30 мин после внутрибрюшинного введения) только не-
большая часть находящегося в тканях протектора свя-
зана с биомакромолекулами (4—9%). Основное количе-
ство протектора находится в свободном состоянии и уда-
ляется из гомогенатов тканей при их промывании 2%
раствором метафосфорной кислоты.

А.В. Титов (1971), Е14}агп (1954, 1956) установили,
что ш уНго циетамин восстанавливается в цистеамин не
только гомогенатами тканей, но и эритроцитами. Эти
факты дали основание предположить, что подобные
процессы протекают и в организме, Как показало опре-
деление содержания небелковых тиоловых и дисульфид-
ных соединений в тканях, цистамин в организме мышей
и крыс почти полностью восстанавливается в цистеамин
и в период проявления радиозащитного эффекта нахо-
дится в тканях в основном В восстановленной форме.

Цистафос в условиях 1 УНго также гидролизуется
эритроцитами и томогенатами головного мозга © образо-

5* 131

ванием цистеамина и о и 1960,
1962). Результаты исследований А. ВБ. Гитова (197|
ое,
и в целом организме, причем скорость его у мышей до.
статочно велика. Уже через 5 мин после внутривенного
введения цистафоса в радиозащитной дозе (2 ММоЛЬ/Кг)
в крови и тканях он не обнаруживается, а определяется
цистеамин в значительных количествах. По данным этого
автора, скорость гидролиза цистафоса у животных раз-
| ных видов неодинакова. У мышей гидролиз протекает
| быстро, у собак — медленнее (в течение 30 мин). Е!]агп
и РЁ (1956) установили, что дисульфиды восстанавли-
ваются в тиолы глютатионредуктазой печени.
. Серосодержащие вещества и продукты их обмена вы-
водятся из организма различными путями: почками, пе.
ченью, дыхательными путями и с потом. Преимущест-
венная их часть экскретируется с мочой. Экскреция этих
веществ изучена в основном в опытах на мелких лабо-
раторных животных, причем большинство авторов опре-
деляли суммарное количество препарата и продуктов
его распада в условиях парентеральной инъекции.
Внутрибрюшинное введение мышам цистеамина, ци-
ивалентной в расчете на
моль/кг), приводит квы-
ых количеств цистеами-
на — 20—24% от введенной дозы (А. В. Титов, 1971).
Это может свидетельствовать об одинаков

› же тиолов, как |
нении цистамина. Автор. связывает это с тем, что. продук-
том превращения М-тетраметилцистамина является не
МЭА, а №-диметилмеркаптоэтиламин, который медлен-
нес подвергается процессам обезвреживания и поэтому
в больших количествах выводится через почки. У крыс
в отличие от мышей при применении цистамина и ци-
стеамина в эквимолекулярной дозе с мочой экскретиру-
ются неодинаковые количества тиола. При применении
цистамина у них выводится в 2 раза меньше протектора,

что можно объяснить за-
истамина в цистеамин.

132

стеамина в дозе 2 ммоль/кг с мочой экскретируются
практически одинаковые количества вещества (24 и 17%
соответственно), в то время как при введении етест ое
внутрь выделение цистеамина с мочой составило 59 Г
крыс и 27% у мышей (А. В. Титов, 1971). —

Таблица 42
еее цистеамина с мочой у собак после применения в одинаковых
озах цистамина и цистафоса (в % от введенной дозы) (А. В. Титов, 1971)

й

Сроки исследования, ч

Цистамин Вну- 0,4 6 1,0-0,1 5,0-0,5 3,6=0,8 0,9=0,09.— 01 —
гидрохлорид три-
венно

То же В же- 0,4 6 0:60: Е-=-1:7=0;2-== 6.2-50,2:. 1350,3 —-0_—
лудок

Цистафосе Вну- 0,5 11 1721,5 9,2=0,7 3,2=0,3 0,9=0,04 — 0,2 —
три-
венно

» В же- 04 07-0 20502 '8=03- бл+ор — 0 —
лудок

Протекторы

Способ

введения

ммоль/кг

Число;

наблюдени
д

Доза,

У собак после внутривенной инъекции и введения
внутрь цистамина или цистафоса в дозе 0,4 ммоль/кг
с мочой экскретируется цистеамин в течение первых
3—4ч (табл. 42). В эти сроки протектор присутствует
в крови и, вероятно, в тканях. В более отдаленные сроки
(5-й и 6-й час) выводятся только продукты распада, что
свидетельствует об отстутствии или о низкой концентра-
ции цистеамина в крови. Необходимо подчеркнуть, что
при введении исследованных протекторов собакам внутрь
с мочой их выводится в 2—5 раз меньше, чем после
внутривенного способа применения.

В условиях внутривенного введения цистамина и ци-
стафоса у собак обнаруживаются количественные разли-
чия в их экскреции с мочой, которые особенно резко вы-
ражены в первые 30 мин после введения. При раздель-
ном определении цистафоса, цистамина и цистеамина
было установлено, что в первые 30 мин с мочой выво-
дятся в основном негидролизованные молекулы циста-
фоса, ав более отдаленные сроки — преимущественно
продукты его превращения (цистеамин и цистамин).

133

У Ч 4

о мА И-М СЕ

внутрь и цистеамина с мочой составило 5% у
крыс и 27% у мышей (А. В. Титов, 1971).

Таблица 4
Выведение цистеамина с мочой у собак после применения в одинаковых
дозах. цистамина и цистафоса (в 4ф от введенной дозы) (А. В. Титов, 1971)

Сроки исследования, ч

ры

—

Протекторы

Способ
введения
ммоль/КГ
Число;
наблюдений

4

Доза,

Цистамин Вну- 0,4 6 10=01 5,0=055 3,6=0,8 0,9=0,09.— 01 —
гидрохлорид три-
_ венно —
То же `Вже- 0,4 ОБЕ 5202-53503 —0.—-
к _лудок
Цистафосе Вну- 04 И 1721,5 9.20.7 3,2=03 0,9=0,04
— три-
венно
>. В же- 0,4 4 07-0, 2,0=0,2 1,8=0,53 0,4=01 — 0 —
‚лудок

|
©

_У собак после внутривенной инъекции и введения
А ат тиста(ТоОСА: В дозе 0,4 ммоль/КГ

В опытах на крысах и кроликах Е14}агп с соавторау
(1954) показали, что после подкожной инъекции 5 и
стамина метка выводится с мочои и желчью преимуще.
ственно в виде свободных сульфидов таурина и незна.
чительного количества неизмененного препарата.
= Кроме цистамина и цистеамина, у мышей и собак с
мочой после введения цистеамина выделяются в значи.
‘тельном количестве сульфаты и таурин, в меньших
концентрациях — гипотаурин, цистамин, дисульфоксид и
некоторые неидентифицированные продукты (Уегуе.а,
1954; За|уайог е. а., 1957).

Цистеамин, цистамин, АЭТ и другие серосодержащие
вещества, включая и их метаболиты, при внутривенном
введении очень быстро появляются в моче (через
30 мин). Выведение 35$ продолжается у мышей и собак
в течение 8 дней, а у крыс — 2—3 сут после инъекции
препаратов (Э. Г. Михайлова, 1962; А. В. Титов, 1962;
Васа е. а., 1952; Е1зсВег е. а., 1954; Уейу е. а., 1954).
В поздние сроки 355 выводится с калом (В. А. Базанов,
1961). : и:

Сравнительное изучение выведения цистамина и АЭТ
и их производных с мочой у собак при введении внутрь
препаратов, меченных 35$, проведенное Э. Г. Михайло-
вой (1962) (табл. 43), показало, что экскреция всех 5 ве-
ществ активно происходит уже в течение первого часа.
Максимальная радиоактивность зарегистрирована в те-

чение 2—4 ч с последующим постепенным уменьшением.
За 6 ч выводится 24,3—32,5%] введенной 35$.-

Скорость выведения метки химически близких соеди-
нений, обладающих радиозащитной активностью, и неэф-
фективных препаратов практически одинакова.

— Интересно отметить, что повышение скорости выве-
дения цистеамина у крыс с мочой и калом обнаружено
после облучения (С. Я. Арбузов и др., 1961).

О всасывании и обмене мексамина в организме в ли:
тературе имеются единичные работы. Куедег и Ме[зааК
(1961) показали, что 80% введенного Б-метокситрипта-
мина (мексамина) выделяется с мочой через 24 ч, а95%
его превращается в 5-метоксииндолилуксусную кислоту.

В. С. Шашков с сотрудниками (1970) и М. И. Верхов`
цева с сотрудниками (1974) провели изучение скорости
всасывания и выведения препарата при различных путях
введения (внутримышечно и внутрь) в организм мышей
и собак с помощью ЗН-мексамина (В. С. Шашков и ДР”

—1394--2

> В рт ЗА - Фа щие
а © 5 © 5 © < А — В -- <> р -4 ВЕ
< $5 = [<> =
а = > == © > ыыа=
ре
о = <= ненаю
> ` в с * 2 = -+«

и

Введение, с мочой 35$ после введения собак © ПТ препаратов (%

ОП &%“ = = че. -- =
> ат”, & = т СР
РЕ К ИЕ «= 2 =
8 яя” св МТ
эн =: о >

м В 196

` Препарат

Цистамин А: р
Дисульфид-5-мерка- ИИ 6670,47 7.22 3,0
лтопентиленамина '. 0,65 =0,33

АЭТ ИК И 2,1=0,29

‚| Этилизотиуроний ин 1,92 0,38

Дисульфид меркап- |

|тоэтилгуанидина 0,93=0,79..

381

4,571.07
2,59 1,25
6,1+1,3
4.83 1,45

3,6 - 1,34

же г й -. @

Хин

< 27 =. <>
ай 2, 2 В.
= 2? 252 5 =

"Таблица 43

к введенной активности)

5,6-=0,36
2,59 1,25
430,87
6,04 1,57

2,8-=0,89

4,23 = 3,4

2123==0,75
3,6=0,55

3,98 =0,98

2,3=0,87

0,84 = 0,22
0.84 0,51

0
0,

,6-=0,2
3==0,08

—_н—Эо_мММмм.м.ммм.ммым."‹"‚"|[—[———6 666 ПОРИТИВ НЗ

1970) с хроматографической идентификацией препарате
и 5-метоксииндолилуксусной кислоты (мыши, собаки) п
спектрофотометрически (М. И. Верховцева и др.) пр
введении мексамина собакам внутрь.

Мышам ЗН-мексамин внутрибрюшинно вводили в дозе

75 мг/кг (по основанию), внутрь — 250 мг/кг. Доза по
радиоактивности составляла при обоих путях введения
|1 мкКи/г. Динамику ЗН-мексамина в крови собак изу.
чали при его введении внутрь в дозе 50 мг/кг
(0,25 мкКи/кг). В опытах М. И. Верховцевой и др. мек.
самин собакам вводили внутрь из расчета 100 мг/кг.

Показано, что при внутрибрюшинном введении ЗН.

мексамина максимум радиоактивности во всех исследо-
ванных органах и в-крови наблюдается через 15 мин. По
убыванию радиоактивности органы располагались в сле-
дующем порядке: кровь, почки, селезенка, печень, мыш-
цы, головной мозг. Радиоактивность крови оставалась

_ высокой и в остальные сроки исследования (до 6 ч вклю-
чительно). Наиболее быстрое падение содержания метки
наблюдалось в почках. Так, если через 15 мин уровень
радиоактивности почек был близок к уровню. радиоак-
тивности крови, то через | ч радиоактивность крови в
2 раза превышала радиоактивность почек. Динамика
изменения радиоактивности селезенки и печени была
близка таковой крови. | :

Наименьший уровень изотопа. зарегистрирован в
мышцах и в головном мозге. Через 24 ч во всех исследо-
ванных органах отмечены следы радиоактивности.

При введении ЗН-мексамина внутрь максимум радио-

‚активности во всех исследованных тканях зарегистриро-
ван через 3 б сти ткани
располагались в следующем. порядке: почки, кровь, пе-

‘чень, селезенка, мышцы, головной мозг.
_ Динамика выделения изотопа из тканей при введении
ЗН-мексамина внутрь близка таковой при внутрибрю-
шинном введении. Основная часть метки выделяется из
организма за 6 ч.

Хроматографический анализ показал, что через
30 мин 60% радиоактивности почек и 80% радиоактив-
ности остальных тканей принадлежит мексамину и соот-
ветственно 40 и 20% — 5-метоксииндолилуксусной кис-
лоте. Через 6 ч примерно 10—15% радиоактивности
тканей принадлежало неизмененному мексамину и ос-
тальная радиоактивность была, по-видимому, связана с

136

5-метоксииндолилуксусной кислотой. Через 24 ч следов
неизмененного мексамина в организме не обнаружено.

Динамика изменения радиоактивности крови собак
при введении ЗН-мексамина внутрь близка результатам
опытов на мышах. Через 24 ч остаточная радиоактив-
ность крови не связана с наличием мексамина.

По данным М. И. Верховцевой с соавторами (1974),
содержание мексамина в крови собак через 15 мин со-
ставляло 0,0346-0,00024 мг/мл, через 30 мин —
0,0451-=0,0041 мг/мл, через 1, 2 и бч 0,0292 =0,0054;
0,02272-=0,0070 и 0,0131=0,0065 мг/кг соответственно.
Через 24 ч мексамин в крови не определялся.

Таким образом, приведенные данные о всасывании и
обмене мексамина при различных путях его введения

ь, МЫ. в организм соответствуют корреляции между максиму-
аВалась мом концентрации препарата в крови и оптимальными
Ч ВКЛЮ- сроками проявления радиозащитного эффекта.

Я метки Несмотря на то что максимальная концентрация мек-
уровень самина в крови у собак отмечена через 15—30 мин пос-
аДИОаК- ле его введения, реакция на введение препарата насту-
рови в. Пала уже через 2—3 мин и характеризовалась проявле-

нием гиперемии слизистых оболочек; слюнотечением,

= одышки, резкого возбуждения, иногда мочеиспускания и
дефекации. Через 30—40 мин возбуждение сменялось
вялостью, продолжавшейся около 1'/›—2 ч. Быстро на-

ван В ступающие фармакодинамические сдвиги у собак после

сследо- введения мексамина разными способами отмечали

{ В. С. Шашков и соавторы (1970, 1972), М. М. Верхов-

радио" цева с соавторами (1974).

стриро

‚ткани Влияние радиозащитных веществ

вы, Пе на сердечно-сосудистую систему, дыхание

и тонус некоторых гладкомышечных органов
ии

ол Влияние радиопротекторов на функциональное со-

ри из стояние сердечно-сосудистой системы имеет большое зна-

›тСЯ чение для расшифровки механизма их радиозащитного

63 действия. В первую очередь это важно в связи с выяв-
чер. лением роли общей или местной гипоксии, значение ко-

акт т торой для повышения радиорезистентности организма
О хорошо обосновано. з

р к Известно, что кислородный баланс тканей организма
Ро определяется в основном скоростью вентиляции легких,
ро переносом кислорода через стенки альвеол, кислородной

137

с м

емкостью крови, деятельностью сердна, диссоциацией
гемоглобина, артерио-венозной разницей содержания
кислорода, состоянием капиллярного русла, утилиза.
цией кислорода тканями и т. д. Но, безусловно, интел.
ральным показателем снабжения тканей кислородом яв.
ляется состояние сердечно-сосудистои системы, характер
циркуляции крови, прежде всего артериальное давление,
минутный объем крови, масса циркулирующей крови,
тонус и проницаемость сосудов, скорость кровотока,

Интерес к данным показателям жизнедеятельности
организма понятен, так как изменение функционирова-
ния сердечно-сосудистой системы может привести к на-
рушению кровоснабжения ряда органов, включая и ра-
диочувствительные, к развитию гипоксических состояний
различной степени выраженности и длительности, что,
естественно, небезразлично для механизма противолуче-
вого эффекта препаратов, т. е. изменение функциональ-
ного состояния организма, вызванное введением радио-
протекторов, может оказать существенное влияние на
радиочувствительность. ^^ — -

Необходимо подчеркнуть, что изучение фармакологи-
ческого деиствия радиопротекторов проводилось на раз-
личных видах животных, преимущественно в острых,
реже в хронических экспериментах. При этом исполь-
ги их введения

рубежными авторами.

Начиная с ранних работ КоБегз (1937), во всех пос-
ледующих исследованиях при различных путях введения
цистеамина и цистамина наблюдали гипотензивную
реакцию, степень которой зависела от дозы вводимых ве-
ществ и вида животных (Г. И. Смородинцева, 1959:
А. А. Смайлене, 1970; Васа е. а., 1951, 1952; Гесопще,
1952; Мапау Б., Нейег, 1960, и др.).

Согласно исследованиям Вас с соавторами (1951,
1952), Г. Т. Черненко (1957), при внутривенном введении
наркотизированным кошкам и собакам цистеамина в до-

138

©?
29,29
А> >
зе. 22
7-4

логи:
га раз:
трых,
[СлОлЬ-
дения
еиден-
‚ деце-
днако,

ВЫ"

зах 5—20 мг/кг артериальное давление не изменяется.
Увеличение дозы вещества до 65—75 мг/кг вызывает не-
большое, а до 190—130 мг/кг — резкое снижение арте-
риального давления. У наркотизированных кроликов
цистеамин, введенный внутривенно в дозе 50 мг/кг
(А. С. Мозжухин, 1961), оказывал лишь незначитель-
ное и кратковременное снижение артериального давле-
ния. Гипотензия наблюдается при внутривенном введе-
нии цистеамина крысам лишь в дозе 125 мг/кг (НеШег
е-а:- 1962) - -

Однако в хроническом опыте у интактных собак
И. И. Барышников с соавторами (1956) после внутри-
венного введения цистеамина в дозе 14 мг/кг снижение
артериального давления не отмечали. При медленном
внутривенном введении цистеамина в дозе 100 мг/кг
интактным собакам артериальное давление снижалось
уже значительно (на 60—80 мм рт. ст.) (Мипду е. а.,
1960). По данным В. Е. Белай и др. (1960), при внутри-
венном введении различных солей цистеамина интакт-
ным кошкам и кроликам (15—70 мг/кг) артериальное
давление снижалось незначительно, всего лишь на
10—15 мм рт. ст. Внутривенное _ введение новокаина и
денервация каротидных синусов не усиливали гипотен-_
зивный эффект указанного препарата.

У спинальных и наркотизированных кошек умерен-
ные дозы цистеамина даже повышают уровень арте-
риального давления. 3. М. Бак (1968) считает, что это
типичный симпатомиметический эффект препарата, кото-
рый сохраняется после адреналэктомии и введения
ганглиоблокирующих веществ. Симпатолитические сред-
ства полностью купируют эту гипертензивную реакцию
цистеамина или трансформируют ее в гипотензивный
ответ. :

Согласно опытам зарубежных авторов (Гесопце,
1954; СоНаг, 1954), цистеамин блокирует нервную
стимуляцию мозгового. вещества надпочечников кошки,
а в больших дозах возбуждает секрецию адреналина.

Гипотензивный эффект цистеамина усиливается при
децеребрации животных по сравнению с интактными
(П. И. Смородинцева, 1958, 1959; С. Я. Арбузов и др.,
1961).

Так как радиопротекторы усиливают эффект наркоти- -
ческих веществ, можно полагать, что сам`по себе наркоз
усиливает гипотензивное действие препаратов из группы

139

аминотиолов. Характер наркоза и его о также от.
ражаются на величине их Е Реакции
(Л. И. Танк, В. И. Кузнецов, 1966).

В опытах же Мипау и Не@ег (1960) было показано,
что у собак наркоз предотвращал рвоту и судороги, но
не изменял реакции сердечно-сосудистой системы на
внутривенное введение цистеамина (100 мг/кг). Вели.
чину и длительность гипотензии не удавалось изменить
назначением атропина, дифенилгидрамина и перерезкой
спинного мозга на уровне первого шейного позвонка. По
мнению авторов, это свидетельствует о том, что развитие
гипотонии не связано с действием цистеамина на цент-
ральную и периферическую нервную систему и с осво-
бождением гистамина. Однако по этому вопросу имеются
и другие суждения.

Указанные авторы отмечают, что величина сердеч-
ного выброса резко уменьшалась ‘до начала падения
артериального давления. В нижней полой вене давление,
напротив, увеличивалось. Гипотензия, развивающаяся
вследствие применения цистеамина, совпадала по вре-
мени с брадикардией и увеличением показателя гемато-
крита. Возникновение депрессорной реакции при этом
связывается с уменьшением венозного возврата крови к
сердцу. В другой работе этих авторов (Мипау, НеШег,
1963) показано, что некоторые антигистаминные препа-
раты все же могут уменьшать у собак гипотензивное
действие цистеамина. По данным @оНагЁ и РеЦа ВеПа
‚ (1954), изменения артериального давления, вызванные
большими дозами цистамина (100 мг/кг, внутривенно),

_ имеют централ =
= Во
ана: о (1956) в противоположность
Я выше, введение атропина
у ‚ а перерезка блуждающих нервов не влияла

на снижение артериального давлень я ОС. ения ци
ИЯ п
ле введен :

В. Е. Белай с соавто
них и тех же условиях эксперимента вв

(50—70 мг/кг).
Установлено, что перерезка сино-к

: аротидных зо -
водит к усилению и удлинению гипотензивного вии

140

›ОвИ К
[е ег,
трепа-
ивное
ВеЙа
АННЫе
УО),

1. 5
ностр
упина

цистеамина (А. С. Мозжухин, 1961). Введение
тектора в перфузионную жидкость изолиров этого про-
тидного синуса вызывает а . ео анного каро-
ления (Г. И. Смородинцева, 1958) ь о дав-
Л. И. Танк (1966) связывают этот эффект с и -
ным возбуждением сосудодвигательного а а ы
этом большое значение отводится целос ве
о тности рефлек-
торных путей, участвующих в регуляции арте
давления. риального
о как центрального (наркоз, децеребра-
ее ав звеньев рефлекторной дуги
ервов) усилив й
В: р У ает гипотензивное действие

Возможность угнетения сосудодвигательного центра
болышими дозами цистеамина продемонстрирована в
опытах Г. И. Смородинцевой (1958). При введении его
в позвоночную артерию по сравнению с инъекцией той
же дозы внутривенно артериальное давление снижалось
более выраженно. Пропильный аналог цистеамина
у-меркаптопропиламин (МПА), по данным В. А. Коз-
лова (1965), внутривенно введенный у кроликов в дозе
30 мг/кг, вызывает кратковременное снижение арте-
риального давления; у кошек в той же дозе цистеамин
артериальное давление сначала снижает, а затем по-
вышает.

Таким образом, влияние цистеамина на артериальное
давление можно связать с различными эффектами пре-
парата. Снижение уровня его может быть обусловлено
прямым действием цистеамина на сосуды, влиянием на
работу сердца и сосудодвигательный центр. Поскольку
введение атропина уменьшает величину гипотензивной
реакции организма животных на цистеамин, этот эф-
фект, очевидно, связан и с возбуждающим действием его
на холинореактивные структуры сердца и сосудов.

Повышение же артериального давления, вызываемое
умеренными дозами цистеамина у кошек, по всей ве-
роятности, можно отнести за счет симпатомиметического
эффекта препарата.

Фармакологическое действие цистамина вообще и
влияние на артериальное давление в частности во мно?
том сходны с действием цистеамина, однако имеются и
существенные различия. Выраженное гипотензивное
действие цистамина при внутривенном, внутримышечном
и подкожном введении препарата было показано еще в

141

1937 г. Воббегз и в дальнейшем было подтверждено ря.
дом отечественных и зарубежных авторов.

Внутривенное введение цистамина Уже В дозе
0.1 мг/кг вызывает у наркотизированных и ваготомиро-
ванных собак и кошек кратковременное (10—15 с) сни.
жение артериального давления (Гесоп\е, 1952). От доз
|-—10—15 мг/кг у наркотизированных кошек препарат
при внутривенном введении снижает артериальное дав-
ление на 20—60—70 мм рт. ст. (Е. А. Мухин, 1958;
ВоЪегз, 1937) с медленным (в течение 20—30 мин) воз-
вращением к исходному уровню. Еще большее увеличе-
ние дозы вещества приводит к повышению величины и
длительности гипотензивного ответа. Резкая гипотензия
у кошек и собак, переходящая в сердечно-сосудистый
коллапс с частичной гибелью животных, развивается от
дозы цистамина 100 мг/кг (Гесопце, 1952; Мипду,
НеШег, 1960). _ = >

Следует подчеркнуть, что кошки менее чувствительны
к цистамину, чем кролики. Препарат, внутривенно вве-
денный в дозе 15 мг/кг, у наркотизированных кроликов
вызывает стойкое снижение артериального давления
(КоБЪегз, 1937). Однако у интактных кроликов, по дан-
ным А. С. Мозжухина (1961, 1962), цистамин лишь в
дозе 20 мг/кг снижает артериальное давление на 10—
30 мм рт. ст., а в дозе 50 мг/кг — на 30—80 мм рт. ст.
в течение 1—2 мин с последующим возвращением к ис-
ходному уровню. т:

(100 мг/кг) при внутрибрюшинном введении вызывает
значительное падение артериального давления продол-
жительностью до 3 ч со всеми симптомами шокового со-
стояния и глубокого сердечно-сосудистого коллапса
(НеШег е. а., 1962), чего не наблюдается от инъекции
цистеамина в такой же дозе. Эти данные прямо свиде-
тельствуют о том, что в механизме противолучевого эф-
фекта цистеамина и цистамина у крыс гипотензия не
имеет существенного значения. Сходные результаты по-
лучили 5сППер и М!еваНоу (1965). Ими обнаружено, что
у крыс цистеамин в дозе 150 мг/кг не влиял на уровень

142

“
А. Е
Е ь артериального давления. Если артериальное давление
м \ снижалось гистамином, брадикинином или декстраном,
5 о то последующая инъекция цистамина в дозах до
.). % и не вызывала изменений артериального дав-
м В. И. Кузнецовым (1962) было проведено подробное
м ы да исследование гемодинамики у собак при внутривенном
= Г введении цистамина в дозе 30 мг/кг. Через 30 мин после
ЧИН) его введения максимальное артериальное давление сни-
Уве жалось на 10—15 мм рт. ст., частота сердечных сокраше-
ти ний не изменялась. Восстановление артериального давле-
тен : ния До исходного уровня происходило через 2 ч с после-
Ди а и кнорметолько через
ое й ч. Тонус сосудов эластического типа при этом не
Я изменялся в течение первого часа после введения препа-
Мила, рата. Снижение сосудистого тонуса начиналось через
2—3 ч с одновременным уменьшением периферического
ИТеЛЬНЫ сопротивления и увеличением минутного объема крови
ННО Вве. на 10—15%.
ролик СрагИег (1954) показал, что внутривенное введение
а собакам цистамина в дозах 10—40 мг/кг увеличивает
| систолический объем сердца на 10—75% без изменения
и. частоты пульса. В дозе же. иг/кг внутривенно у не-
ЛИШЬ В наркотизированных собак препарат вызывает тахикар-
ча [0- дию и увеличение минутного объема крови на 20—50%
=рт. (т. (Н. В. Бутомо, В. И. Кузнецов, 1961). Гипотензивный
мкс эффект цистамина у собак сохраняется и при введении
вещества в желудок (В. И. Кузнецов, 1962). У наркоти-
тамии, зированных собак цистамин в дозе 100 мг/кг внутривенно
С ВЫ вызывает брадикардию и снижение систолического
Е же объема крови (Мипау е. а., 1960). Длительное и глубо-
Е кое снижение артериального давления, вызванное введе-
: нием цистамина, наблюдается при денервации каротид-
а ных синусов. Величину прессорных синокаротидных реф-
доз лексов цистамин не изменяет (А. С. Мозжухин, 1961;
вает Тесопце, 1952).
‚одо”” Гипотензивный эффект цистамина наблюдается и у
юь спинальных кошек (ВоБЪегз, 1937).
далей После введения цистеамина и цистамина рядом авто-
Оки ров было найдено (Е. А. Абатурова и др., 1957;
Зиде Н. В. Бутомо, 1962; Мипау, НеШег, 1960; Нешег е. а.,
е 24" 1962) увеличение показателя гематокрита. Эти данные
[0 уе подтвердили Ю. Ю. Осипов, В. С. Шашков (1971), кото- Е
Я 10" рые обнаружили, что через 30 мин и 2 ч после внутри-
и, то ее 143
ар з
тей

ыы а }: =; < 2 “. м ‚> <

брюшинного введения белым крысам цистамина наблю.
дается существенное сгущение крови.

Имеющиеся в литературе данные о значении атропи-
низации в эффекте цистамина, так же как и цистеамина,
неоднозначны (Е. А. Мухин, 1958; Гесопце, 1952).

Антигистаминные препараты при введении цистамина
значительно уменьшают величину его депрессорной
реакции, что указывает на роль гистамина в снижении
артериального давления, обусловленная введением ци-
стамина, и подтверждает данные об увеличении образо-
вания гистамина в организме под влиянием цистамина
и других дисульфидов (А. С. Мозжухин, 1961; Гесопие,
1952). Однако у крыс роль высвобождения гистамина з
типотензивном эффекте цистамина; судя по данным
Гесопе с соавторами (1964), незначительна.

Цистамин обладает выраженными адренолитиче-
скими свойствами. Так, например, при внутривенном
введении крысам в дозе 100 мг/кг он снижает или полно-
стью предупреждает повышение артериального давле-
ния, вызываемое адреналином (Д. А. Ильинский, 1962).
У кошек адренолитический эффект цистамина прояв-
ляется в дозах 30—40 мг/кг (Ю. Е. Стрельников и др.,
1969), но этот эффект цистамина у крыс нивелируется
компенсаторным увеличением выброса катехоламинов
(Тесопце е. а., 1964). — а

Как известно, основным фактором, определяющим ве-
личину артериального давления, является состояние

цистамина в концентрации 10-4—10-5 Н. А. Лапшин
(1968) обнаружил рефлекторное повышение артериаль-
ного давления и учащение дыхания, которые предупреж-
дались предварительной перфузией раствором новокаи-
на. Введение же цистамина в общий кровоток сопровож-
далось противоположными эффектами. На венечные со-

144

суды изолированного сердца к
венного влияния не оказывает.

Однако по данным других авторов (КоБЪегз, 1937) на
сердечно-легочном препарате цистамин давал отчетливое
расширение коронарных сосудов. Цистамин расширял и
сосуды изолированной лапы кошки.

ВоББег$ (1937) установил, что цистамин суживает
сосуды кишечника, а капилляры брыжейки расширяет.
На сосуды селезенки цистамин оказывает непостоянный
эффект.

К. Б. Тихонов (1962), применяя метод ангиографии,
наблюдал сужение сосудов уха кролика после внутрен-
него введения цистамина. Сосуды же подкожной клет-
чатки паховой области после кратковременного (—
2 мин) сужения в последующем значительно (в 2 раза)
расширялись. У собак просвет бедренной артерии, глу-
бокой артерии бедра, наружной мышечной артерии, под-
кожной и передней артерии голени изменялся как в сто-
рону увеличения, так и уменьшения. Лимфатические
пути также расширяются, ток лимфы по ним увеличи-
вается.

Адренолитическое действие цистамина было проде-
монстрировано Д. А. Ильинским (1962) и Т. И. Батури-
ной (1968) и на сосудах изолированного уха кролика.
Как показали Уагар1с с соавторами (1962), цистеамин
блокирует инотропное и хронотропное действие адрена-*
лина на изолированном предсердии кролика и не влияет
на его чувствительность к кальцию хлориду.

Частота сердечных сокращений под влиянием цистеа-
мина и цистамина, особенно в небольших дозах, изме-
няется незначительно (КоЪБегз, 1937; В. И. Кузнецов,
1962). В серии специальных работ, посвященных этому
вопросу, имеются сведения о выраженном влиянии ами-
нотиолов на эти показатели. Установлено, что цистеамин
и цистамин оказывают двухфазное действие на изоли-
рованное сердце лягушки; возбуждение с последующим
угнетением (Г. Т. Черненко, 1957; В. Е. Белай и др., 1960;
РеПа ВеПа, Васа, 1953). В очень высоких концентрациях

(0,5—1.10-2) цистеамин вызывает остановку сердца в
диастоле, которая не предупреждается атропином т
снижается адреналином (Г. Т. Черненко и др. 1957).
В концентрации 10-3 препарат предупреждает АЕ
линовую остановку изолированного сердца ты
угнетение деятельности сердца черепахи, вызыв

145

ролика цистамин сущест-

раздражением блуждающего нерва (РеНа ВеНа, Васа,
1953): = =. =

— По данным же других авторов, цистамин в отличие от
пистеамина не оказывает возбуждающего действия на
— изолированное сердие лягушки, в кониентрации 10-5 не
вызывает существенного урежения ритма и снижения
амплитуды сердечных сокращений. Угнетение сердечной
деятельности с прекращением его работы наблюдается
лишь при очень высокой концентрации вещества (10-2).
Отмывание приводит к восстановлению сердечных со-
кращений. Атропин и адреналин не способны устранить
остановки сердца и действия токсической дозы циста-
мина (Л. И. Танк, 1961). Отсутствие фазы возбуждения
при действии цистамина на изолированное сердце лягуш-
ки Л. И. Танк правомерно объясняет отсутствием сво-
бодных —$—Н-групп, которые в изолированном сердце
не могут образоваться из дисульфидных, подобно тому,
как это происходит в целостном организме.

В опытах В. А. Козлова и В. С. Шашкова (1968) при
изучении влияния аминотиолов на ритм сердечных сокра-
щений у морских свинок цистамин в дозе 45 мг/кг вызы-
вал учащение, а в дозах 125—150 мг/кг — резкое замед-
ление ритма сердца. Так, например, через 3—10 мин пос-
ле инъекции 150 мг/кг цистамина и МПА частота
сердечных сокращений снижалась с 250—320 до 180—200
в | мин. Максимальный эффект наблюдался через
20—30 мин, восстановление ритма происходило через
2,5—3 ч. Атропин снимал действие цистамина на сердце,
димедрол уменьшал, а пилокарпин потенцировал этот
эффект. На фоне действия адреналина цистамин и МПА
в дозе 150 мг/кг вызывали обычное снижение частоты
ритма сердца. Следовательно, по влиянию на частоту
сердечных сокращений у морских свинок цистамин напо-
минает холиномиметические вещества.

В то же время установлено, что цистеамин оказывает
слабый положительный инотропный эффект, который
предотвращается введением веществ, блокирующих
В-адренореактивные системы.

В связи с высокой противолучевой активностью АЭТ,
превышающей при облучении в сверхсмертельных дозах
радиозащитный эффект цистамина, серотонина и мекса-
мина, было целесообразно представить материал и по
влиянию его на функцию сердечно-сосудистой <истемы.
Интерес к этому препарату с точки зрения фармаколога

146

ц
&

замед-
ЯН ПОС"

возник И потому, что он оказывает противоположные
эффекты по сравнению с препаратами цистеамин-циста-
миновой группы.

В работе Кпой и Оуегтап (1961) внутривенное вве-
дение собакам 150 мг/кг АЭТ приводило к повышению
артериального давления в результате, вероятно, увели-
чения периферического сопротивления сосудов. После
инъекции АЭТ миокард не реагировал на стимуляцию
вагуса.

При приеме АЭТ внутрь в дозе 30 мг/кг артериальное
давление у собак также повышалось (В. И. Кузнецов,
1962). Гипертензивный эффект составлял у отдельных
животных 19—15, иногда 60—70 мм рт. ст. и сохранялся
около 3 ч. Значительное увеличение артериального дав-
ления без заметного изменения частоты сердечных сок-
ращений, систолического и минутного объема автор
объясняет сужением артериол и прекапилляров. Общее
и периферическое сопротивление при этом возрастало
примерно на 30$. Было также обнаружено увеличение
тонуса сосудов эластического типа (по скорости распро-
странения пульсовой волны).

Из изотиурониевых производных, помимо АЭТ, наи-
больший интерес по влиянию на кровообращение пред-
ставляет этилизотиуроний (этирон). Этот препарат сужи-
вает сосуды изолированного уха. кролика. При подкож-
ном, внутримышечном или внутривенном введении в дозе

| мг/кгу интактных собак он вызывает длительное повы-
шение артериального давления, преимущественно мини-
мального, с возвращением к исходному уровню через
2—3 ч. Гипертензия сопровождается выраженной бради-
кардией (Е. А. Мухин, 1960; В. И. Гикавый, 1971).
У наркотизированных кошек сосудосуживающее дейст-
вие этирона проявляется при резком снижении арте-
риального давления, вызванном введением фармаколо-
гических веществ, и при децеребрации. Сосудосуживаю-
щий эффект этирона, по данным указанных авторов,
обусловлен его непосредственным действием на гладкую
мускулатуру сосудов. Другие изотиурониевые соедине-
ния: 3-аминопропилизотиуроний, 2-аминотиазолин — ока-
зывают на артериальное давление двухфазное действие;
4-аминобутилизотиуроний вызывает гипотензивный, а 3-
аминопропил-М-метилизотиуроний — гипертензивный эф-
фект (Е. А. Мухин, Ф. Ю. Рачинский, 1960; РЕ З4е!апо,
1959, об -

а а 147

У наркотизированных этаминол-натрием кошек М на.
трием внутривенное введение АЭТ в дозе 5 мг/кг дает
кратковременное снижение давления и угнетение дыха.
ния. При увеличении дозы до 150 мг/кг кошки погибали
при явлениях резкого падения артериального давления
и остановки дыхания. Подкожное же введение АЭТ в
указанной дозе не вызывало заметных изменений со сто-
роны давления и дыхания. Предварительное введение
атропина ослабляло гипотензивное действие больших доз
АЭТ, в то время как цитизин и бензогексоний не изменя-
ли этой реакции АЭТ. На фоне действия АЭТ сохранял-
ся гипотензивный эффект, вызываемый раздражением
преганглионарного волокна блуждающего нерва
(А. М. Русанов, Г. С. Новоселова, 1965).

Аналогичные результаты по влиянию АЭТ на. крово-
обращение кошек были получены Р! ${апо с соавто-
рами (1956). Малые дозы АЭТ (2,5 мг/кг внутривенно}
вызывали у кошек гипотензию, брадикардию и апноэ.
Эти реакции исключались при перерезке вагуса. Введе-
ние атропина предотвращало вызываемое АЭТ снижение
давления и брадикардию, но не апноэ. При больших
дозах, близких к летальным (25 мг/кг), изменение дав-
ления было двухфазным, после первоначального падения
и быстрого возвращения к норме развивалась значитель-
ная гипертензия.

По данным Е. А. Мухина (1967), послё перерезки
блуждающих нервов на шее АЭТ не вызывал остановки
дыхания и брадикардии, гипотензивная реакция полно-
стью предупреждалась не во всех случаях

Предварительное 1
или ослабляло.
апноэ, так же как_

(1961). 2 | ь ЕЕ.

Понижение артериального давления у кроликов АЭ
вызывал при введении его в дозах от | до 40 мг/кг
(Е. А. Мухин, 1967; Г: З{е{апо е. а., 1959).

ЗсНИер и М!еваНоу (1965) исследовали действие АЭТ
у наркотизированных крыс при внутрибрюшинном введе-
нии его в дозах от 50 до 500 мг/кг. При введении в дозах
50—200 мг/кг АЭТ оказывал гипотензивное действие, с
увеличением дозы до 300 мг/кг длительность гипотензив-
ной фазы сокращалась до 10—15 мин, а повышение
давления было незначительным. В дозах 400 и 500 мг/кг
АЭТ оказывал только гипертензивное действие.

148

Г больших
нение дав:
го паде
значитель-

58

перерезк
остановк

Гесопие и Васа (1965) исследовали влияние метабо-
лита АЭТ — 2-меркаптоэтилгуанидина на гемодинамику
крыс. При введении препарата в малых дозах (2,5—
10 мг/кг) артериальное давление повышалось пропор-
ционально дозе. В больших дозах (10—100 мг/кг) вве-
дение МЭГ вызывало падение артериального давления и
брадикардию, затем следовал подъем давления и вторич-
ное его снижение. Вызываемое МЭГ повышение давле-
ния не снималось ганглиоблокаторами и адренолити-
ками. Указанные авторы полагают, что нет корреляции
между радиозащитным действием протекторов и их влия-
нием на сердечно-сосудистую систему.

Фармакологический анализ влияния протекторов и
выяснение роли фармакологических реакций в меха-
низме их защитного действия от радиации осложнены
тем, что в большинстве исследований вещества изучали
на разных видах животных. При этом совершенно от-
сутствовали, а для ряда групп противолучевых веществ
отсутствуют и до настоящего времени сведения о фарма-
кологических эффектах протекторов у мышей, в то время
как большинство радиобиологических исследований про-
ведено и проводится именно на этих животных.

21 З{еГапо с соавторами (1962), использовав тонкие
методические приемы, смогли одновременно регистриро-
вать у мышей под воздействием цистеамина, АЭТ и раз-
личных его производных артериальное давление в сон-
ной артерии, дыхание и тонус кишечника. Исследуемые
вещества вводили внутривенно и внутрибрюшинно через
фиксированные полиэтиленовые трубки. В этих опытах
удалось установить, что все исследованные вещества в
дозах, оказывающих радиозащитное действие (цистеа-
мин, АЭТ, АПТ, АМПТ), значительно повышали арте-
риальное давление. При этом частота сердечных сокра-
щений и пульсовое давление не менялись. На дыхание
эти вещества существенного влияния не оказывали. Ра-
диозащитные дозы АМПТ (300 мг/кг) также повышали
уровень артериального давления, на дыхание влияния не
оказывали и угнетали сокращения кишечника. В отличие
от других видов животных цистеамин (200 мг/кг) у мы-
шей также давал повышение артериального давления в
течение 50 мин, ослаблял дыхание, незначительно повы-
шал тонус кишечника.

Неэффективные при облучении производные изотиу-
рония: 2-аминоэтил, М№,М!-метилизотиуроний и 2-бис(2-

149

аминоэтил)-11-этиленбисизотиуроний в дозах от 50 до
300 мг/кг вызывали глубокую гинотонию. -

— РБ; $!еГапо с сбавторами склонны отнести гипертен-
зивный эффект указанных веществ за ее прямого со-
судосуживающего действия и таким о т =
ривать механизм их защитного действия ции гипо-

и.

ПОХ влиянием АЭТ, по данным Кпой и Оуегтап
(1961), объем циркулирующей крови увеличивается. По
данным других авторов (Ю. Ю. Осинов, В. С. Шашков,
1971). АЭТ не вызывал достоверных изменений показа-
теля гематокрита. -

Из других эффективных серосодержащих радиопро-
текторов фармакологические свойства до последнего
времени были недостаточно изучены у цистафоса (моно-
натриевая соль В-аминоэтилтиофосфорной кислоты). Ис-
следование состояния периферического кровообращения
с помощью косвенных методов (распределение нейтраль-
ного красного и величина вызванной кровопотери у мы-
шей) показало, что цистафос в отличие от цистамина в
значительно меньшей степени изменял величину крово-
потери и распределение красителя. Это дало основание
сделать вывод о малой фармакологической активности
указанного вещества (Г. М. Айрапетян, 1964; П. Г. Же-
ребченко, 1971). 7

Более конкретный и детальный анализ фармакологи-
ческих свойств цистафоса был проведен на кафедре фар-
макологии 2-го МОЛГМИ имени Н. И. Пирогова в опы-
тах на мышах (токсичность), - собаках в срав-
нении с цистамином и АЭТ (А. др. 1974). При
анализе данных, представленных в табл. 44, видно, что
у подопытных животных различных видов в большинстве ^
случаев обнаруживалась однотипная реакция на введе-
ние одних и тех же радиопротекторов.

От цистамина у всех животных наблюдали сниже-
ние артериального давления, выраженное в большей сте-
пени у кошек и собак. Гипотензивный эффект его про-
должался 10—30 мин. Снижение артериального давления
наступало быстро вслед за инъекцией препарата и дости-
гало максимума через 30 с —1 мин с постепенным вос-
становлением.

Аминоэтилизотиуроний в вводимых дозах, наоборот, у
всех животных повышал артериальное давление. Однако
у кошек повышению артериального давления предшест-

150

бращени
НеИтраль.
ри у мн.
тамина в
ту крово-
снование
ТИВНОСТИ

[ Г. Же

акологи-
дре $22
ав опы"

вовала кратковременная гипотензивная фаза. Длитель-
ность гипертензивной реакции при введении АЭТ в дозах,
в которых он оказывает радиозащитный эффект, состав-
‘ляла 15—20 мин. Максимальное повышение артериаль-
ного давления (ник гипертензии) наступало в течение
нескольких секунд после внутривенного введения с посте-
пенной нормализацией.

Таблица 44

Сравнительное влияние радиозащитных веществ на артериальное дав-
ление наркотизированных животных (средние данные из 5—8 опытов)
Е ое ыы,

Доза Гипотензивный ЕЕ
Вид животных Вещества МГК эффект, эффект;
мм рт. ст. мм рт. ст.
Белые крысы Цистамин 100 25,14=9,8
> » АЭТ 100 8,2 4,08
» » Цистафос 300 224,8
Кошки Цистамин 50 843,05
» - АЭТ 25 22,3=4,4
» ==: __ -Мистафос 300 ы 45,3 = 8,1
Собаки — Цистамин 50. 89,3394
> ——АЭТ - 333-594
> Цистафос. —100 Практически

не изменяется
= ` 300 -

Из изученных нами препаратов наименее фармаколо-
гически активным оказался цистафос. В опытах на
крысах установлено, что цистафос в болыших дозах
(300 мг/кг) несколько снижал уровень артериального
давления. Гипотензивный эффект цистафоса был кратко-
временным. У кошек это вещество при внутривенном

введении в той же дозе повышало артериальное давле-

ние (в среднем на 46,3 —8,1 мм рт. ст.), с нормализацией
через 40 мин — 1 ч. У собак цистафос в дозах 200—
300 мг/кг практически не оказывал влияния на уровень
артериального давления.

Влияние аминотиолов на кровообращение тесно свя-_

зано с их действием на другие системы организма и в

первую очередь на дыхание. -
Цистеамин в зависимости от дозы вводимого препа-

рата оказывает на дыхание двухфазное действие. У нар-

151

44

котизированных собак и кошек О при внутри.
венном введении в дозе 5—20 мг/кг — изменяет частоты
и амплитуды дыхания (Васа е. а., 1951), а в более выс».
ких дозах возбуждает, часто с последующей задержкой.
что, по всей вероятности, является следствием гипервен.
тиляции легких (Г. Т. Черненко, 1957; - Смо-
родинцева, 1959; А. С. Мозжухин, 1962; А. С. Моз-
жухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964). Дозы его 100_
130 мг/кг вызывают угнетение дыхания и смерть от
остановки дыхания после кратковременной фазы воз-
буждения (Г. Т. Черненко, 1957; Васа е. а., 1951: Мип-
4у, НешШег, 1960). Длительное искусственное дыха-
ние не всегда спасало собак при введении смертель-
ных доз цистеамина (Мип4у е. а., 1960, 1961). Наб-
людаемые от цистеамина учащение ритма и увеличение
амплитуды дыхательных движений сохраняются у деце-
ребрированных кошек (Г.И. Смородинцева, 1959). После
перерезки блуждающих нервов и денервации каротид-
ных синусов возбуждающее действие цистеамина на ды-
хание либо уменьшается (Г. И. Смородинцева, 1959),
либо не изменяется (Мипау, НеШег, 1960). Кратковре-
менное возбуждение дыхания наблюдается и при перфу-
зии изолированного каротидного синуса цистеамином в
концентрации 10-2—10-5, а также при введении препа-
рата в позвоночную артерию (Г>. И. Смородинцева,
1959). Уменьшение возбуждающего действия цистеа-
мина на дыхание достигается предварительным введе-
нием бензогексония (Г. И. Смородинцева, 1958) или но-
вокаина (ПР! $4е{апо е. а., 1956). Таким образом, анализ
возбуждающего действия цистеамина на дыхание свиде-
тельствует о наличии как рефлекторного, так и прямого
стимулирующего влияния его на дыхательный центр.

В. И. Кузнецов и Л. И. Танк (1966) полагают, что
смерть животных при введении токсических доз цистеа-
мина может быть следствием не только паралича дыха-
тельного центра, но и нарушений гемодинамики, однако
основной причиной гибели, несомненно, является нару-
шение дыхания.

При введении цистеамина собакам внутрь в дозе
30 мг/кг изменений в ритме и глубине дыхания В. И. Куз-
нецов (1962) не обнаружил.

Стимулирующий эффект цистамина
наркотизированных кошек в опытах
наблюдается от доз 1,5—10 мг/кг.

на дыхание у
Е. А. Мухина (1958)
В дозах 95—50 мг/кг
157

а, 1959

,

атковре-
и перфу-
МИНОМ
и препа-
динцеВа,

цистеа-

у г
НЫ Собак и лошех препарет заза
(А. С М о г а. ющеи задержкой

. ХИН, ;1. И. Смородинцева, 1958). При
внутривенном введении нистамина интактным кроликам
в дозах 25—50 мг/кг наступало учащение дыхания и
уменьшение глубоких дыхательных движений, в части
опытов отмечалась задержка дыхания на 5—15 с. Пере-
резка блуждающих нервов почти не сказывалась на со-
стоянии дыхания, вызванном введением цистамина. Де-
нервация каротидных синусов полностью устраняла дей-
ствие вещества на дыхание (А. С. Мозжухин, 1961, 1962).

Анализ опытов, проведенных на крысах, кошках и со-
баках совместно с А. А. Пыхтиной и др. (1963—1970),
подтвердил закономерности влияния на дыхание циста-
мина, установленные приведенными выше авторами.

Изменения ритма и глубины дыхания при введении
цистамина внутрь собакам не происходило (В. И. Куз-
нецов, 1962). Отсутствие эффекта цистамина на дыхание
крыс при введении внутрь в дозах 200—300 мг/кг заре-
гистрировано и нами (В. С. Шашков, А. А. Пыхтина и
др., 1970). Аналогичные данные в опытах на наркотизи-
рованных кошках при введении цистамина в желудок
или в кишечник обнаружил ранее КоББегз (1937).

Таким образом, анализ литературных и собственных
данных показывает, что возбуждение дыхания под влия-
нием цистамина также связано с возбуждением хемо-
рецепторов каротидного синуса с последующим рефлек-
торным, а в случае токсических и сублетальных доз и
прямым влиянием на дыхательный центр. Отсутствие
влияния препарата на дыхание при энтеральном введе-
нии логично объяснить медленным его всасыванием из
желудочно-кишечного тракта. Сравнительно быстрая
инактивация и активная экскреция веществ также пре-
пятствуют созданию концентрации вещества в крови,
вызывающей фармакологические эффекты. Этой точки
зрения придерживаются А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачин-
ский (1964), В. И. Кузнецов, Л. И. Танк (1966),
П. П. Саксонов и др. (1968).

Характер действия АЭТ на дыхание животных отли-
чается от влияния цистеамина, цистамина и их произ-
водных. Уже в небольших дозах у наркотизированных
кошек и собак АЭТ уменьшает амплитуду дыхательных
движений вплоть до остановки дыхания с самостоятель-
ным восстановлением через 2-3 мин (Е. А. Мухин, 1959;

153

Е. А Мухин, Ф. Ю. `Рачинский, 1960; РЕ З1апо е. а,

1956).

У кроликов дыхание восстанавливается только после

искусственного дыхания (РЕ 5+еапо е. т
ние атропина не предупреждает фазы ап -Од-
нако этого можно достичь введением новокаина, гексо-
ния, двусторонней перерезкой блуждающих нервов, де-
нервацией каротидных синусов. При введении же внутрь
АЭТ (30 мг/кг), как и цистамин, не оказывает сущест-
венного влияния на дыхание (В. И. Кузнецов, 1962).

У наркотизированных кошек внутривенное введение
АЭТ в дозе 50 мг/кг учащает ритм дыхательных движе-
ний, увеличивая их амплитуду.

Цистафос у крыс, кошек и собак влияния на дыхание
не оказывает.

Таким образом, на введение серосодержащих радио-
протекторов реакция со стороны сердечно-сосудистой си-
стемы и дыхания наступает быстро и зависит от дозы
препарата и вида животных. Для малых доз характерно
прямое действие на сосуды, частично связанное с адре-
нолитическим действием, при средних — преобладают
рефлекторные эффекты с каротидных зон при гипотензии
и симпатические — в случае повышения артериального
давления. Для субтоксических доз, по мнению Н. П. Сак-
сонова (1969), немаловажное значение приобретает
центральное действие препаратов и их влияние на гормо-
нальный баланс и высвобождение биогенных аминов.

_ Как видно из изложенного материала, цистеамин, ци-
стамин и в меньшей степени цистафос (крысы, кошки)
_ снижают артериальное давление, не влияя в выражен-
ной степени на работу сердца. Цистамин расширяет мел-
кие сосуды и снижает периферическое артериальное
сопротивление крови с одновременным уменьшением
объема циркулирующей крови без изменения частоты
сердечных сокращений. Аминоэтилизоти: я :
шает артериальное давление, не изменяя. |
лирующей крови и систолического объема сердца.
Гемодинамические изменения, вызываемые этими ве-
ществами, в ОСВоВнОм. вероятно, зависят от изменения
просвета мелких кровеносных сосудов.

Изменение дыхания после введения се
радиопротекторов носит рефлекторный ха
ние и остановка дыхания от больших

154

Росодержащих
рактер, угнете-
доз препаратов

=>

#7
ИР
|:

Ха т

радио.
ГОЙ СН.
Г ДОЗЫ
ктерно

адре-
адают
тензии
ЛЬНОГО
| Сак-
уетает
ормо-

обусловлены угнетением и параличом дыхательного
центра.

Имеющиеся в литературе противоречия относительно
механизма действия аминотиолов на сердечно-сосуди-
стую и дыхательную системы можно частично объяснить
фазностью их влияния на физиологические функции
организма, зависимостью длительности и интенсивности
отдельных фаз от дозы вещества. Эти положения можно
продемонстрировать на примере анализа действия адре-
налина на гемодинамику.

Внутривенное введение адреналина вызывает не-
сколько фаз изменений артериального давления. Эти из-
менения объясняются положительным хроно- и инотроп-
ным действием адреналина на сердце в первой фазе, во
второй фазе имеют место депрессорные рефлексы с сино-
аортальных барорецепторов, в, третьей фазе — прямое
действие адреналина на периферические сосуды. По
данным Ю. Р. Лоога с соавторами (1965), в умеренных
дозах (10—80 мкг) адреналин вызывал у наркотизиро-
ванных собак четырехфазную реакцию. После скрытого
периода (6—14 с) возникали: 1) повышение артериаль-
ного давления и брадикардия, 2) падение давления и

тахикардия, 3) новое повышение давления и замедление
сердцебиения, 4) медленное ‘возвращение к исходному
состоянию. При увеличении дозы скрытый период умень-
шался, продолжительность фаз зависела от дозы. При
болыних дозах (80—100 мкг) вторая фаза не проявля-
лась, наблюдались сильное равномерное повышение дав-
ления и брадикардия с последующим медленным паде-
нием давления и учащением сердцебиений до исходных
значений. При очень больших дозах (500 мкг) после
обычного повышения давления и брадикардии возни-
кали новый резкий подъем давления и тахикардия. По
мнению авторов, фазовые изменения при действии адре-
налина обусловливаются двумя противоположными ме-
ханизмами: сужением сосудов при прямом действии
адреналина и нейрогенным расширением сосудов в ре-
зультате воздействия адреналина или вызванных Им
темодинамических изменений на аппарат рефлекторной
регуляции кровообращения. После введения ганглиобло-
каторов депрессорные фазы при ‘инъекции адреналина
не проявляются. |

Гипертензивная реакция обусловливается прямым
действием адреналина на сосуды.

155

Из индолилалкиламинов теоретический ий практиче-
ский интерес в радиобиологическом аспекте в первую
очередь представляют ‘фармакологические эффекты серо-
тонина, его гомологов и аналогов, обладающих высокой
радиозащитной активностью. -

Как было отмечено выше, классический фармакологи-
ческий анализ действия индолилалкиламинов, в частно-
сти серотонина и его ближайшего аналога мексамина,
проведен в лаборатории М. Д. Машковского (1963—
1972), частично в лабораториях, руководимых П. Г. Же-
ребченко (1959—1972), и на кафедре фармакологии
9-го МОЛГМИ имени Н. И. Пирогова (В. С. Шашков,
А. А. Пыхтина и др., 1964—1972).

Оказалось, что серотонин повышает сопротивление
в больших сосудах-и уменьшает в малых. Тонизурую-
щее действие серотонина на вены потенцируется катехол-

аминами (В. В. Меньшиков, Л. С. Бассалык, 1963).

Мексамин при непосредственном введении в кровя-
ное русло у разных видов животных дает постоянный

сосудосуживающий эффект, в то время как артериаль-
ное давление изменяется при этом по-разному. В опытах
на собаках и кошках @еззпег с соавторами (1961) на-
блюдали в основном снижение артериального давления
под влиянием мексамина.

А. В. Зия, А. А. Пыхтиной, В. С. Шашковым (1974)
установлено, что внутрибрюшинное введение наркотизи-
рованным уретаном крысам мексамина в дозах 5, 10 и
15 мг/кг в части опытов вызывает снижение, а в части —
повышение артериального давления. С увеличением дозы
мексамина до 20—25 мг/кг частота и степень гипер-
тензивного эффекта возрастают, но в отдельных случаях
от этих доз уже происходит гибель животных, очевидно,

вследствие потенцирования наркотического действия
уретана.

Дыхание после инъекции малых доз мексамина воз-
буждается, угнетается или не изменяется. При увеличе-
нии дозы мексамина возрастает его угнетающий эффект
на дыхание, что выражается в уменьшении амплитуды и
частоты дыхательных движений. :

Подробный анализ фармакологических эффектов мек-
самина, серотонина и других индолилалкиламинов при-
веден в диссертации Г. С. Арутюняна (1972). Результаты
по влиянию серотонина на сердечно-сосудистую систему
и дыхание при его введении наркотизированным кошкам

156

ление
Урую-
техол.

ровя-
ЯННЫЙ
иаль-
пытах
|) на-

ления

1974)
УТИЗИ-
10 н
МИ
дозы
ипер
паях
тДНО,
иВИЯ

совпадают с данными других авторов (М. Д. Машков-
ский, М. Э. Каминка, 1970; Вапа, Ке!а, 1951; Расе. 1959:
Зенпе!4ег е. а., 1953). =

В опытах Г. С. Арутюнян серотонин при внутривен-
ном введении в дозе 10 мкг/кг вызывает у кошек кратко-
временное снижение артериального давления (на 20—
40 мм рт. ст.), замедление сердечных сокращений и уве-
личение их амплитуды. Одновременно отмечалось умень-
шение амплитуды дыхательных движений и сокращение
третьего века. При дозах его 25—50 мкг/кг в большин-
стве случаев наступало более значительное снижение
артериального давления (на 60—100 мм рт. ст.) продол-
жительностью 10—30 мин, брадикардия, аритмия, уве-
личение амплитуды пульсовых колебаний, кратковремен-
ное возбуждение дыхания с предшествующим апноэ и
умеренное сокращение третьего века. В некоторых опы-
тах вслед за снижением артериального давления отмеча-
лось небольшое его повышение. В отдельных экспери-
ментах прессорная реакция предшествовала депрессор-
ной.

Дозы мексамина 0,1—0,5 мг/кг при внутривенном
введении кошкам вызывали резкое снижение артериаль-
ного давления (на 80—100 мм рт. ст.), выраженное за-
медление пульса, аритмию, угнетение дыхания (вплоть
до временной его остановки) и сильное сокращение тре-
тьего века. Восстановление исходного артериального
давления, дыхания и тонуса третьего века происходило
через 30—50 мин. При дозах 2,5—5 мг/кг, как правило,
наступала гибель животных от первоначальной останов-
ки дыхания и последующего прекращения сердечной
деятельности.

В большинстве опытов введение мексамина кошкам
внутривенно в дозе 10 мг/кг не сопровождалось сущест-
венными изменениями артериального давления и дыха-
ния. При дозах 25—50 мг/кг в ряде случаев отмечались
небольшие волнообразные изменения артериального дав-
ления. В других опытах наблюдался первоначальный
кратковременный подъем артериального давления с по-
следующим снижением (на 20—40 мм рт. ст.), выражен-
ное замедление сердечных сокращений и увеличение их
амплитуды; происходило сокращение третьего века и
чаще всего угнетение дыхания. Во всех опытах гипотен-
зивный эффект после введения мексамина был значи-
тельно меньшим, чем от введения серотонина. Восста-

157

й

й

— Таким образ

О а
ом, по влиянию на кровообращение
дыхание наркотизированных кошек мексамин отличаете
от серотонина менее сильным и менее продолжительных
типотензивным эффектом и слабо выраженной брадикар.
дией. Следует подчеркнуть, что изменения артериаль.
ного давления и пульса от одних и тех же доз мекса.
мина, так же как и серотонина, могут значительно варьн.
ровать у различных животных.

Приведенные выше данные о влиянии мексамина и
других препаратов из группы индолилалкиламинов полу.
чены либо на наркотизированных животных, либо на
препаратах изолированных органов. Вместе с тем радио-
защитный эффект, как правило, изучается на интактных
ЖИВОТНЫХ.

В. С. Шашков и др. (1970, 1972) провели сравнитель-

-ное изучение мексамина и б-метокситриптамина на кро-

вообращение и дыхание интактных собак при различных
способах введения (внутримышечно и рег 0$).За 1—2 мес
до опыта собакам вживляли фистулу в желудок, а за
2—3 нед — зонд (из полиэтилена высокого давления),
введенный через правую общую сонную артерию до
уровня на 2—3 см ниже ответвления почечных артерий.
Во избежание тромбирования внутреннего кольца зонда
последний заполняли физиологическим раствором. На-
ружный конец зонда выводили на холку животных и по-
мещали в специальную фишку-капсулу. В послеопера-
ционном периоде зонды ежедневно промывали. Антико-

_агулянты в. экспериментах не яли..

у арте-
риального давления осуществляли с помощью. ро.
`манометра с измерением амплитуды сигнала на экране
осциллографа и одновременно на чернильнопишущем
приборе УСЧ8-03. Частоту и интенсивность дыхательных
движений регистрировали с помощью угольного датчика
на том же приборе.

Собак, подготовленных к эксперименту, помещали в
специальное фиксирующее устройство, позволяющее жи-
вотным стоять, сидеть и лежать.

Собаки через 2—3 мин после введения мексамина че-
рез желудочную фистулу в дозе 100 мг/кг проявляют
крайнее возбуждение, рвутся из фиксирующего устрой-
ства и визжат. Появляется обильное слюнотечение. Жи-

158

различных
За [1-9 в
удок, а за

давления), |

ртерию до
1х артерии,
льца зонда
зором. На

=
вотные но оолизываются, иногда отмечаются
позывы к рвоте. Как правило, через 30—35 мин живс
ные успокаиваются, иногда ложатся, погружаются в
дремотное состояние. В это время через 45—55 мин после
введения мексамина отмечаются слезотечение И обиль-
ные Е из носа. К концу эксперимента (через
11/—2 ч) поведение животных ничем не отличается от
такового в норме.

Реакция животных на введение мексамина внутримы-
шечно в дозе 10 мг/кг по существу тождественна описан-
ной выше. И в этих случаях собаки были возбуждены,
визжали в течение первых 35—40 мин. Имели место са-
ливация, слезотечение, обильные выделения из носа. Та-
КИМ образом, поведенческая реакция животных была
одинаково независимой от способа введения мекса-
мина — через фистулу в желудок или внутримышечно.

При введении мексамина собакам указанным спосо-
бом внутрь уже в первые минуты он вызывает учаще-
ние пульса, которое достигает максимума (150% выше
нормы) к 30-й минуте его действия. Наблюдение за под-
опытными животными в течение 2 ч не обнаружило в
этих экспериментах возвращения частоты сердцебиений
к норме. Через 2—3 мин наряду с тахикардией у собак
повышается ‘незначительно систолическое давление,
тогда как диастолическое снижается на 20% ниже нор-
мы. Вследствие этого в первые 18—20 мин после введе-
ния препарата пульсовое давление повышается на 50%.
К 10-й минуте после введения вещества систолическое
давление снижается и остается пониженным в течение
30 мин. В этот период диастолическое давление также
‘снижается, но в меньшей степени, вследствие чего пуль-
совое давление резко уменьшается.

Наконец, с 40-й по 60-ю минуту наблюдается вторич-
ное повышение систолического и диастолического давле-
ния и одновременное увеличение пульсового давления
на 45% выше нормы. ;

При введении мексамина внутримышечно первона-
чальное повышение систолического и диастолического

давления уже к 5-й минуте сменяется снижением систо-

лического давления при одновременном повышении диа-

столического. Пульсовое давление при этом снижается.
Через 50 мин систолическое давление возвращается
к норме, тогда как диастолическое остается еще по-

вышенным. —
в 159

Пульсовое давление при внутримышечном введении
оставалось пониженным на протяжении всего опыта. Ча.
стота пульса при этом способе введения нарастала болеь
резко, чем при введении препарата в желудок, а норма.
‘лизация происходила медленнее.

Изменения частоты и амплитуды дыхания при введе-
нии мексамина в желудок носили фазный характер. Уже
через 1—2 мин частота дыхательных движении увеличи-
валась. Достигнув максимума к 7-й минуте, это повыше-
ние сменялось уменьшением частоты дыхания и одновре-
менным повышением амплитуды дыхательных движений.
Вторая волна повышения частоты дыхания (при умень-
шении амплитуды) наблюдалась через 40 мин. Тенден-
ция к нормализации этих показателей отмечалась спустя
70 мин после введения мексамина.

При введении мексамина собакам внутримышечно ко-
лебания частоты и амплитуды дыхательных движений
были более выраженными. Имело место кратковремен-
ное повышение частоты дыхания на 2-й минуте (175%
выше нормы) и возвращение к норме на 5-й минуте.
Вслед за этим следовало снова резкое и стойкое повы-
шение частоты дыхательных движений (на 360%) с мак-
симумом через 30—35 мин и последующим возвращением
к норме через 1 ч после введения мексамина. Амплитуда
дыхательных движений стойко снижалась сразу же
после введения препарата внутримышечно и оставалась
ниже нормы в течение всего эксперимента. Кратковре-
менное возвращение этого показателя к исходному уров-
ню наблюдалось через 80—90 мин.

Таким образом, независимо от способа введения мек-
самин в дозах 100 мг/кг (рег оз) и 10 мг/кг (внутримы-
шечно) вызывает в первые 15—20 мин после введения
однонаправленные изменения у ненаркотизированных
собак: резкое учащение пульса, первоначальное повыше-
ние систолического давления с последующим снижением
его ниже исходного уровня, снижение пульсового дав-
ления после кратковременного подъема,

Анализ полученных данных позволяет объяснить сни-
жение величины пульсового давления, особенно четко
выраженное при внутримышечном введении мексамина,
увеличением периферического сопротивления в резуль-
тате сосудосуживающего действия этого препарата.

При введении вещества в желудок было отмечено
также двухфазное изменение величины ряда показате-

160

2=7 АУ
НОЯ 1$ 2

минуте.
е повы-
С мак:
щением
‚литуда
а3у ж
1валабр
ковре"
у уров

лей амплитуды и частоты дыхания, сист
столического и пульсового давления.
тельных движений при внутримышечн
более выраженным и носило иной
введении в желудок.

ея о мексамину на введение таких

риптамина собаки внешне не

реагировали. В течение всего периода наблюдений, про-

к а животные оставались спокойными,

ились и дремали. 6-Метокситрипта-

мин приводит лишь к кратковременному повышению ча-

стоты дыхательных движений, которое уже к 9-й минуте

сменяется стойким урежением. Частота пульса при этом

снижается. 6-Метокситриптамин вызывал двухфазное из-
менение систолического и диастолического давления.

Одновременные изменения систолического и диасто-
лического давления приводят к повышению пульсового
давления максимально на 55%.

Таким образом, под влиянием 6-метокситриптамина
наблюдались изменения со стороны сердечно-сосудистой
системы и дыхания, противоположные тем, которые от-
мечены при введении мексамина. Анализ влияния 6-ме-
токситринтамина в изученных дозах на показатели ге-
модинамики позволяет заключить, что этот препарат у
собак, по-видимому, не оказывает сосудосуживающего
действия и в отличие от мексамина не вызывает увели-
чения периферического сопротивления.

В качестве одного из тестов, позволяющих изучить
влияние производных серотонина на гемодинамику, при-
меняется метод, основанный на способности серотонина
вызывать резкую гипертензивную реакцию у собак при
блокаде ганглиев. Этот тест позволяет провести более
подробное количественное сравнение сосудосуживающе-
го действия серотонина и близких ему соединении. У ко-
шек ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин и др.)
усиливают прессорную фазу действия серотонина и
уменьшают гипотензивнуюЮ- :

Наряду с изучением влияния мексамина = Е:
артериальное давление были проведены экспери? а
выявлению его сравнительного действия с серот )
на кровообращение в. отдельных сосудистых областях.

Специальный интерес ыы а

препаратов на кровоснабжени‹ т
особенно чувствительного к воздействию жестко-

161

олического, диа-
Изменение дыха-
ом введении было
характер, чем при

6 Радиационная фармакология

го излучения. Известно, что некоторые авторы связыьа.
ют радиозащитный эффект индолилалкиламинов с вн.
зываемой ими гипоксией радиочувствительных органов,

Снижение же напряжения кислорода в тканях може, |

быть вызвано уменьшением их кровоснабжения (П. Г. Же.
ребченко и др., 1963).

Влияние мексамина на кровенаполнение селезенки
нами изучалось в острых опытах на кошках, наркотизи.
рованных уретаном, методом онкографии с определени-
ем объемной скорости кровотока в вене селезенки
(А. А. Пыхтина; В. С. Шашков и др.). Мексамин и се-
ротонин вводили в бедренную вену в дозах 95, 50 и
100 мкг/кг.

Установлено, что инъекция серотонина, начиная с до-
зы 25 мкг/кг, вызывает выраженное уменьшение объема
селезенки. Эффект развивается сразу после введения
препарата и продолжается в течение 2—3 мин. Введение
мексамина в этой же дозе приводит также к постоянно-
му, но менее выраженному уменьшению объема селезен-
ки. Однако эффект его сохранялся более продолжитель-
ное время. Одинаковое по величине действие с серотони-
ном наблюдается только при дозе мексамина 50 мкг/КГ,
т. е. превышающей дозу серотонина в 2 раза. При боль-
шеи дозе мексамина полное восстановление исходного
объема селезенки происходило в течение 10—15 мин.
Следует подчеркнуть, что уменьшение объема селезенки,
наблюдаемое при назначении индолилалкиламинов, не

является результатом снижения системного артериально-
го давления. <

_К такому заключению т
щих фактов. Введен
ма силь вре к при
введении же мексамина уменьшение объема селезенки
происходило как на фоне снижения артериального даз-
ления, так и при некотором его повышении.

Регистрация объемной скорости кровотока в вене се-
лезенки также проиллюстрировала, что мексамин, по-
добно серотонину, начиная с дозы 25—50 мкг/кг умень-
шает объемную скорость кровотока. В большинстве опы-

оказывал более выраженный эффект
’

чем серотонин.
В этих опытах также не было выявле Е =.

но зависимости

162

|

Димой
ления,
жени.

р
=>

25

`Ма селезьн.
Должитель.
С серотонин:
50 мкг
_При боль:

исходного
10—15 мия.
селезенки,
аминов, не
тернально

влияния их на объемную скорость кровотока от измене-
ний системного кровообращения.

Кровообращение в селезенке при действии мексамина
изучалось и на собаках, наркотизированных этаминал-
натрием.

В качестве антикоагулянта перед опытом применяли
внутривенно гепарин. О сосудистом тонусе судили по из-
менению перфузионного давления, которое исследовали
методом резистографии. Системное артериальное давле-
ние в сонной артерии и дыхание регистрировали обыч-
ным способом.

Исследовали действие мексамина-основания в дозе
125 или 50 мкг/кг. Вещества вводили непосредственно
в селезеночную артерию со скоростью 1 мл за 20 с.

Внутриартериальное введение мексамина в дозе
19 мкг/кг в основном повышает тонус селезеночной арте-
рии. Эффект мексамина возрастает с увеличением вво-
димой дозы препарата. Повышение перфузионного дав-
ления, наблюдаемое от мексамина, сопровождалось сни-
жением общего уровня артериального давления.

Дыхание после инъекции мексамина незначительно
угнеталось, а в некоторых случаях возбуждалось.

В дальнейших наших совместных с А. А. Пыхтиной
исследованиях сопоставляли действие мексамина и серо-
тонина на кровенаполнение почек. Наблюдения прово-
дили на кошках, используя метод онкографии. В этих
опытах мексамин, подобно серотонину, начиная с дозы
10 мкг/кг вызывал значительное уменьшение объема
почки. Действие развивалось сразу И исходное кровена-
полнение восстанавливалось через 15—30 мин. Сравни-
тельно с серотонином действие мексамина было менее.
выраженным: примерно одинаковое уменьшение объема
почки наблюдалось при введении серотонина в дозе
10 мкг/кг и мексамина в дозе 20 мкг/кг.

Таким образом, было установлено, что по характеру
действия на кровенаполнение внутренних органов мекса-
мин близок серотонину. Оба препарата уменьшают кро-
венаполнение селезенки и почки. Мексамин действует
несколько слабее серотонина, но эффект его (по влия-
нию на селезенку) более продолжителен.

В опытах на крысах Г. С. Арутюнян (1972) изучено
также сравнительное влияние мексамина и серотонина
на проницаемость сосудов. Препараты вводили живот
ным под кожу плантарной поверхности задней конечно-

6* 163

сти в одинаковом объеме (0,05 мл) в дозах 5, 10;

50 мкг. Контрольной группе животных инъецировали
изотонический раствор хлорида натрия в том же объеме.
Определение поперечного размера стопы производили
циркулем. Результаты опытов оценивали в процентах,
принимая исходную величину поперечника стопы за 100.
Серотонин в дозе 5 мкг резко повышал проницаемость
сосудов, вызывая развитие отека_и увеличение попереч-
ника стопы на 190—130%. Подобно серотонину, мекса-
мин также вызывал повышение проницаемости. Эффект,
однако, был в той же дозе (5 мкг) менее выражен как
по силе, так и по продолжительности. Практически оди-
наковое действие наблюдалось при введении серотонина
в дозе 5 мкг, а мексамина — в дозе 50 мкг,

Таким образом, мексамин отличается от серотонина
менее сильным, но более продолжительным действием
на кровообращение. Изменения артериального давления
и пульса от одних и тех же доз мексамина значительно
варьируют у разных животных. Обычно мексамин вызы-
вает первоначальный небольшой подъем артериального
давления с последующим снижением.

В большинстве опытов гипотензия, брадикардия, уве-
личение амплитуды пульсовых сокращений и апноэ ме-
нее выражены и наблюдаются реже, чем при введении
серотонина.

На фоне блокады ганглиев мексамин, подобно серо-
тонину, вызывает у собак и кошек гипертензивное дей-
ствие, но эффект менее выражен, чем при введении серо-
тонина, Мексамин уменьшает кровенаполнение внутрен-
них органов (селезенки и почки). Уменьшение. объема
селезенки выражено слабее, но оно более продолжитель-
но, чем при применении серотонина. На проницаемость
сосудов при местном применении мексамин оказывал
менее выраженное влияние, чем серотонин.

На изолированном роге матки крысы мексамин в кон-
центрации 2. 10-7 г/мл оказывал в разных опытах такое
же действие, как серотонин в концентрации 1.10-7, а в
концентрации 2-10-8 мексамин действовал как серотонин
в разведении 1 10-8.

На изолированной кишке кролика действие ‘мексами-
на в концентрации 1-10-° соответствовало действию се-
ротонина в концентрации 1.10-6. В опытах на изолиро-
ванной кишке морской свинки спазмогенный эффект мек-
самина обнаруживался начиная с концентрации 1: 10-7,

164

нального

ция, уве-
ПНОЭ Ме-
зведении

но серо-
тое дей:
ии серо-
нутрен-
объема

а действие мексамина в разведении 1.10-6
ватным действию серотонина в концентрации 1|.10-8.

Таким „‚Образом, мексамин оказывает четкое спазмо-
О ее ма тааджую мускулатуру разных орга

а ‚› чем серотонин. По спазмоген-
ному деиствию на мускулатуру изолированного рога мат-
ки крысы мексамин уступает серотонину в2 раза, на
кишечник морскои свинки — в 100—200 раз, а на кишеч-
ник кролика — в 10 раз.

На изолированных по Кравкову — Писемскому ушах
кролика мексамин и серотонин оказывают примерно оди-
наковое сосудосуживающее действие. В концентрации
1.10-7 мексамин вызывал уменьшение количества отте-
кающих капель на 55%, а серотонин — на 57,4%. При-
мерно равная активность была также обнаружена у обо-
их препаратов при перфузии сосудов изолированных
почек кролика. В одинаковой концентрации (1.10-8)
мексамин уменьшал число оттекающих капель на 60,7%,
а серотонин — на 63,2%.

П. Г. Жеребченко с соавторами (1963, 1971) провели
систематическое исследование по влиянию ряда индо-
лилалкиламинов, отличающихся по противолучевой ак-
тивности, на просвет сосудов изолированного уха кроли-
ка. При этом было отмечено ‘более слабое в сравнении
с серотонином и мексамином влияние на просвет сосу-
дов уха ряда алкоксипроизводных триптамина, облада-
ющих и менее выраженным радиозащитным действием.
Введение заместителей в любое другое положение ин-
дольного цикла, В-положение боковой цепи, ее удлине-
ние до 3 и более углеродных атомов отрицательно сказы-
вается на сосудосуживающем эффекте. Аналогичную
закономерность зависимости сосудосуживающего дейст-
вия индолилалкиламинов от их химического строения
обнаружили Вег{гассй! и Фашфоп! (1961). Очень слабое
влияние на просвет сосудов оказывают мелатонин и
амины, которые не обладают радиозащитной активно-
Стью.

Сопоставление сосудосуживающего эффекта большой
групны индолилалкиламинов с их противолучевой актив-
ностью в опытах на мышах было проведено П. Г. Же-
ребченко и соавторами (1966, 1971). Показателем сосу-
досуживающего действия была величина кровопотери
у животных при надрезании хвоста. Безусловно, этот по-
казатель является суммарным и зависит не только от

165

было адек-

влияния веществ на просвет сосудов, но и на гемодина.
мику, свертывающую систему крови и другие физи.
логические системы организма. Однако, несмотря на
это, получена удовлетворительная корреляция между
способностью испытанных веществ снижать величину
кровопотери и процентом выживаемости после облуче-
ния. Максимальное уменьшение величины кровопотери
наблюдалось при введении мышам радиозащитных доз
производных триптамина с замещением в 5-м поло-
жении.

Известно, что в организме в ответ на фармакологиче-
ские и другие воздействия не происходит однотипной
реакции сосудов различных областей. Как правило,
уменьшение просвета сосудов в одних органах сопровож-
дается противоположной реакцией в других. Так, хорошо
известно, что серотонин суживает сосуды легких
(Са@дит е. а., 1953; Мах\меП е. а., 1957), почек (Рабе,
1952; Емапие[ е. а., 1958; Бе] Огесо е. а., 1956), печени
(Апагеуз, ВаНепуог!, 1958), кишечника (Вгассо, СигИ,
1954) и мозга (М. Д; Машковский, В. П. Ланский, 1967;
Кагзрего е. а., 1963; РоШюой, Масг, 1966). Сосуды серд-
ца при этом даже расширяются (ВиПе, 1957; Мах\меЙ,
1957). В опытах с внутрикаротидным введением вещест-
ва 5\апк и Н!ззеп (1964) обнаружили расширение и
мозговых сосудов. ы

Вместе с тем большое значение в механизме защит-
ного действия радиопротекторов вообще и индолилал-
киламинов в частности имеет состояние сосудистого рус-
ла в кроветворных органах, в особенности в костном
мозге. Однако сведения об изменении кровоснабжения
костного мозга при введении радиозащитных веществ
ограничены или получены косвенными методами.

П. Г. Жеребченко (1964, 1971), использовав в качест-
ве показателя кровоснабжения органов накопление в них
введенного внутривенно нейтрального красного, показал,
что серотонин и мексамин давали выраженное ослабле-
ние кровоснабжения кроветворных органов у мышей и
крыс. Подобного действия не давали производные и
гомологи триптамина, не обладающие радиозащитной
активностью.

‚Таким образом, показан параллелизм между величи-
ной радиозащитной активности и нарушением циркуля-
ции крови в гемопоэтических тканях при введении ра-
диопротекторов за счет их сосудосуживающего действия.

166

Сходство в действии мексамина и серотонина на
гладкую мускулатуру обнаружено также в опытах на
целостном организме животных. У кошек мексамин, по-
добно серотонину, вызывает сужение бронхов. Эффект
четко обнаруживается при внутривенном введении мек-
самина начиная с дозы 10—20 мкг/кг. Существенной
разницы между действием серотонина и мексамина в
этих опытах не наблюдается. В отдельных случаях брон-
хоконстрикторное действие мексамина несколько более
продолжительно. Таким образом, мексамин, подобно се-
ротонину, оказывает спазмогенное действие на гладкую
мускулатуру разных органов не только ш уйЙго, но и п
у1уо. По силе действия мексамин отличается от серото-
нина. На мускулатуру сосудов и бронхов оба препарата
оказывают примерно одинаковое действие.

Из вновь синтезированных в последнее время препа-
ратов, относящихся к этой группе химических соедине-
ний, значительный интерес для фармакологов и клини-
цистов представляют индолилалкиламиноалканы.

По результатам исследований Г. П. Сухининой
(1972), препараты этой группы проявляют выраженное
сосудосуживающее действие и по влиянию на перифери-
ческие сосуды почти не отличаются от адреналина, а по
действию на сосуды внутренних органов (почки, селезен-
ка) уступают адреналину лишь в 10 раз.

Для получения одинакового но силе прессорного эф-
фекта ряд из них следует вводить в дозах, в 5—10 раз
больших, чем адреналин. По длительности гипертен-
зивного действия они превосходят адреналин. Вещества
оказались активными не только при парентеральном
введении, но и при применении внутрь. В отличие от ад-
реналина, после повышения артериального давления нн-
когда не наблюдалось гипотензивной фазы. Гипертензив-
ный эффект препаратов предупреждают или снимают
В-адреноблокаторы. Можно предположить, что препара-
ты оказывают прямое воздействие на адренергические
рецепторы, так как вызывают гипертензию и на фоне
резерпина, т. е. после опустошения депо катехоламинов.
Их влияние на артериальное давление и тонус третьего
века усиливается после введения кокаина. При повтор-
ном введении сила и характер действия веществ не из-
меняются.

Влияние препаратов на сердечную мышщу проявляет-
ся в основном в больших дозах. Так, в концентрациях

167

|.10-7—1.10-5 они не изменяют амплитуду и частот,
сердечных сокращений и только начиная с концентрации
1.10-—* вызывают небольшой отрицательный ино- и х о-
нотропный эффекты, увеличивающиеся с повышением До-
зы. В условиях целостного организма у наркотизирован.
ных кошек препараты в дозах, вызывающих такую же по
интенсивности гипертензию, как и адреналин, лишь не.
значительно замедляют ритм сердечных сокращений. Вы-
зываемая ими брадикардия, возможно, имеет рефлек-
торный характер, так как она не развивается после
выключения соответствующих рефлексогенных зон. Ни
в одном из опытов после введения препаратов не наблю-
дали аритмии, постоянно возникающей при введении ад-
реналина. < Е

На органы с гладкой мускулатурой вещества оказы-
вают различное действие. В концентрациях 1.10-7—10-6
тонус и перистальтика отрезка кишечника кролика
уменьшаются, а в концентрации 1. 10-5 наступает полная
атония. Так же, как адреналин эти химические соедине-
ния предотвращают диарею, вызванную у мышей введе-
нием касторового масла.

Тонус мускулатуры бронхов под влиянием ряда этих
веществ существенно не изменяется. При действии на
рог матки крысы уже в небольших разведениях
(1.10-7—10-8) они оказывают отчетливое спазмогенное

токсикации. |

Фармакологические отличия аналогов и гомологов ин-
долиламиноалканов определяются наличием заместите-
лей в идольном ядре и строением аминогруппы боковой
цепи. По данным Г. П. Сухининой (1972), при введе-
нии заместителей в индольное ядро [1- (5-метоксииндо-
лил-3)-2-метиламиноэтанол и 1- (5-метокси-2-метилиндо-
лил-3) -2-метиламиноэтанол] характер действия таких
препаратов несколько изменяется. В части опытов они
вместо повышения артериального давления вызывают

гипотензивный эффект. У них проявляются и элементы
адренолитической активности.

168

Че о,
Ире, 6,
о №

ы
ий. В
Ла Ч.
фл
Ось
и
ЛЮ.
ад.

Он.
Наб
ЧИ

оказы.
—10-
ролика
ПОЛНАЯ
едине-
введе-

а этих
ии на
цениях
генное
эзбуж-
после

серб:
етить,
ут От

При переходе от вторичных ам
тем замещения водорода у азота
кильный радикал или включения

ческую систему свой
ства ь
изменяются. 1-(индо соединений существенно
лил-3)-2-диметилами
долил-3) -2-пиперидиноэтанол ти ноэтанол, |- (ин-
ноэтанол и | еадоиль ко о 2 Морфоли-
этанол оказывают гипотензивное ее омоилпиперазин-
вестной степени зависит от Е =
СВОЙСТВ. Характе те адренолитических
р гетероцикла, включающего аз
оказывает заметного ы от, не
влияния на свойства и
соединений. активность

При п

те а от производных индолилалкиламино-
производным индолилалкиламинопропанола
периферическая активность по ряду п й
ется М ряду показателеи умень-
. Производные 1- (индолил-3) -2-алкиламинопропа-
нола оказывают слабое сосудосуживающее действие и
в меньшей степени влияют на артериальное давление
В то время как 1-(индолил-3) -2-метиламиноэтанол при
внутривенном введении оказывает прессорное действие
уже в дозах 10—20 мкг/кг, его пропильный гомолог
1- (индолил-3)-2-метиламинопропанол вызывает повыше-
ние артериального давления в дозах не меньше | мг/кг.
Производные индолиламинопропанола не изменяют дей-
ствия серотонина и не влияют на серотонинергические
рецепторы. Вместе с тем в отличие от индолилалкилами-
ноэтанолов они характеризуются бронхолитической и
противогистаминной активностью и оказывают влияние
на центральную нервную систему.

Первый представитель этой группы — эритро-1- (ин-
долил-3)-2-метиламинопропанол по периферическому
действию напоминает эфедрин, но по ряду показателей
несколько менее активен. Начиная с концентрации
1.10-6, он вызывает сужение периферических сосудов,
в дозе 1—5 мг/кг повышает артериальное, давление, со-
кращает третье веко; в разведении 5-10—“—10-* стиму-
лирует работу сердца. Эти эффекты, по-видимому, —
заны с возбуждением бб ах =:
как устраняются В-адреноблокаторами. Он являетс
реномиметиком непрямого действия и при опустошении

в не проявляет своей активности. Так,
депо катехоламино Е,
у кошек, предварительно получавших резерпин, препар
: ения артериального давления, В этом
не вызывает повыш Как и эфедрин, 1-(индо-
отношении он близок эфедрину- 7
169

ты к третичным пу-
ОКОвВоЙ цепи на ал-

аминогруппы в цикли-

лил-3)-2-метиламинопропанол усиливает деиствие адре.
налина. При его повторном введении, так же как и Пи
введении эфедрина, наблюдается тахифилаксия. :

У него весьма выражено бронхолитическое действие.
_Он предупреждает или уменьшает бронхоспазм, возни.
кающий при раздражении легочных ветвей блуждающе.
го нерва, а также спазм бронхиальной мускулатуры, вы-
званный различными фармакологическими агентами:
ацетилхолином, серотонином, гистамином. В этих опытах
по активности препарат не уступает эфедрину-

1- (Индолил-3) -2-метиламинопропанол не только
уменышает воздействие гистамина на бронхи, НО В дозе
5 мг/кг ослабляет также его гипотензивный эффект
(опыты на наркотизированных уретаном кошках), а в
концентрации 1-10-5 уменьшает его влияние на муску-
латуру кишечника- (опыты на изолированном отрезке
кишечника морской свинки). Антагонизм с гистамином,
очевидно, обусловлен его специфическим противогиста-
минным действием, так как холинолитических свойств
у препарата не обнаружено.

Трео-1- (индолил-3)-2-метиламинопропанол, как и его
эритроаналог, оказывает симпатомиметическое действие.
Он усиливает работу сердца, вызывает сосудосуживаю-
щий и прессорный эффект, повышает тонус третьего ве-
ка. Активность обоих препаратов по этим показателям
примерно одинакова.

При утяжелении индольного ядра у производных ин-
долиламинопропанола за счет введения метильного ради-
кала в первое положение характер действия существенно
не изменяется. Эритро-1-(1-метилиндолил-3) -2-метил-
аминопропанол и его треоаналог, полобно 1- (индолил-3) -
2-метиламинопропанолу, обладают периферической сим-
патомиметической активностью: они вызывают сужение
сосудов, оказывают прессорный эффект, повышают тонус
третьего века и вызывают расширение бронхов. По ак-
тивности эти соединения несколько уступают незамещен-
ным индолиламинопропанолам. В отличие от последних
они не стимулируют работу сердца.

Более существенное влияние на свойства соединений
оказывает замена водорода аминогруппы боковой пепоч-
ки на метильный радикал, т. е. переход от вторичных
аминов к третичным. Эритро-1- (индолил-3) -2-диметил-
аминопропанол и эритро-1- (1-метилиндолил-3) -2-диме-
тиламинопропанол, а также соответствующие им соеди-

170

'ВОГИста-
свойств

ак И 60
ействие.
уживаю-
ъего ве
зателям

нения треб ряда, в отличие от производных индолилами
нопропанола, имеющие в боковой Цепи орион
ногруппу, практически лишены и
действия. Начиная с разведения 5.10-6 они НЕ:
расширение периферических сосудов, при рИБеННОм
введении в дозах 0,1—1 мг/кг понижают артериальное
давление у наркотизированных животных. Гипотензив-
ные свойства препаратов не связаны с влиянием на ад-
ренергические, холинергические и гистаминергические

системы и, возможно, обусловлены их непосредственным
миотропным деиствием.

Действие на центральную и вегетативную
нервную систему

Сведения об участии нервной системы в реализации
защитного эффекта противолучевых средств ограничены
и противоречивы (С. Я. Арбузов, 1959; А. С. Мозжухин,
Ф. Ю. Рачинский, 1959; А. С. Мозжухин, 1962; Роий,
Ри Во1з, 1953; ГапоепдогИ е. а., 1957; Косв, Мес тв,
1959).

Следует подчеркнуть, что в последние годы намети-
лась тенденция к пересмотру взглядов на роль централь-
ной нервной системы в`механизмах радиочувствительно-
сти, хотя существуют достаточно веские доказательства
в пользу ее радиорезистентности. Известно, что сама
по себе нервная ткань исключительно радиорезистентна.
Чувствительность же центральной нервной системы к ра-
диации связывается с поступлением большого потока
импульсов от рецепторов радиочувствительных тканей.
Поэтому изменения в центральной нервной системе при
облучении рассматриваются как косвенные, неспецифи-
ческие. .

Показано, что удаление`коры головного мозга и близ-
лежащей подкорки не отражается на тяжести и исходе
лучевой болезни у мышей и не влияет на эффективность
радиопротекторов. Перерезка спинного мозга и симпати-
ческих стволов не сказывается на величине защитного
действия цистеамина при облучении животных (Р. Б.
Стрелков и др., 1966). Цистеамин не оказывает т
ного действия при его субокципитальном ие елы
мышам (Р. Б. Стрелков, Л. А. Парасочко, 1967). 9

Все наиболее эффективные противолучевые, тей =
держащие вещества (цистеамин, цистамин,

71

пропильные аналоги) оказывают возбуждающее или уг.
нетающее действие на центральную нервную систему
зависимости от применяемой дозы и срока, прошедшего
после введения (С. Я. Арбузов, 1959; А. С. Мозжухин,
Ф.Ю. Рачинский, Л. И. Танк, 1961; Вас4, АМехапаег,
1955; РЬЙ, Е!аги, 1958). В радиозащитных дозах все
серосодержащие противолучевые препараты оказывают
седативный эффект и вызывают угнетение двигательной
активности животных.

Снижение процессов возбуждения в коре головного
мозга отчетливо проявляется при введении цистеамина
крысам в дозах 1—3—5 мг/кг (С. Я. Арбузов, 1958, 1959).
При этом обнаруживается снижение возбудимости в под-
корковой области. В дозах 17—15 мг/кг препарат вызыва-
ет запредельное торможение. Угнетение же рефлектор-
ной функции спинного мозга наступает при инъекции
больших доз его (75—100 мг/кг), что выражается в сни-
жении величины и удлинении времени рефлексов (И. И.
Барышников, В. И. Генералов, Е. А. Мухин, 1956). Даль-
нейшее увеличение дозы цистеамина (до субтоксических
й токсических) сопровождается угнетением двигатель-
ной активности, а затем развитием судорог (А. С. Моз-
жухин, Ф. Ю. Рачинский, Л. И. Танк, 1961; Г. Т. Чер-
ненко, 1957; Васа, АМехапаег, 1955; РЫИ, Е!]аги, 1958).

Удлинение скрытого времени сгибательного рефлекса
у кроликов наступает при введении 70—100 мг/кг цисте-
амина (С. Я. Арбузов, 1958), а увеличение продолжи-
тельности скрытого периода рефлекса Тюрка у спиналь-
ных лягушек — при дозах 300—900 мг/кг (Г. Т. Чернен-
ко, 1957), что тоже свидетельствует об угнетении спин-
ного мозга. Аналогичные реакции у животных обнаруже-
ны и при применении других серосодержащих радиопро-
текторов (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, Л. И. Танк,
1961; Р: ${еЁ{апо, 1956, 1959).

Цистеамин, цистамин и их пропильные аналоги в ус-
ловиях лучевой патологии предупреждают появление
возбуждения центральной нервной системы в начальной
стадии лучевого поражения за счет их седативного дей-
ствия (А. М. Сташков, 1965), а АЭТ снимает или зна-
чительно уменьшает нарушение высшей нервной дея-
тельности (И. С. Белоконский, Г. Русев, 1959).

Электрофизиологические эксперименты показали, что
внутримышечное введение кошкам цЦистамина в дозе
100 мг/кг вызывает уменьшение выраженности быстрых

172

Лекса
цисте-
олЖи-
Наль
орнен"
спин”

р ЕТеВЕДНОМ образовании среднего мозка, а так-
же А- и В-волн сенсомоторной области ко и
мозга. Профилактическое применение аа м
общим рентгеновским облучением Е =.
600 Р снижает выраженность изменений НОВ ИНес-
кой активности, наблюдаемых после облучения во всех
изученных областях, за исключением сетевидного образо-
вания среднего мозга (Л. Д. Динер, А. С. Мозжухин
1970). з

Препараты этой группы снижают условнорефлектор-
ную деятельность животных уже при введении малых доз
(4—5 мг/кг), не оказывающих защитного действия
(И. И. Барышников и др., 1956; С. Я. Арбузов, 1958).
В дозах 20—50 мг/кг они вызывают раннее угасание ори-
ентировочной реакции, а в дозах 100 мг/кг — ее угнете-
ние (А. А. Смайлене, 1970). Это, по-видимому, связано
не только с тем, что цистеамин, цистамин и другие веще-
ства, блокируя. элементы сетевидного образования,
уменьшают ее активирующее влияние на кору мозга, но
истем, чтоони угнетают синаптическую передачу в коре.

Изучение суммационной способности мозга крыс
(А. А. Смайлене, 1970) показало, что цистамин уменьша-
ет способность центральной нервной системы суммиро-
вать подпороговые импульсы. Поскольку изменение сум-
мационной способности центральной нервной системы
связывается с функциональной активностью среднего
мозга и зрительного бугра, эти данные позволяют пола-
гать, что препараты угнетают указанные структуры го-
ловного мозга.

Цистамин и цистеамин в дозах 50—100 мг/кг умень-
шают время наступления ареколиновых судорог, но уве-
личивают их интенсивность и. длительность. Они также
не предотвращают возникновение судорог, обусловлен-
ных введением никотина и коразола, а усугубляют их
(А. А. Смайлене, 1970). Токсические эффекты стрихни-
на препараты уменьшают; Эти данные свидетельствуют
о том, что аминотиолы обладают центральным М-холи-
номиметическим действием, повышают суммационную
способность подкорковых образовании головного мозга.

Об угнетающем действии серосодержащих радиоза-
щитных средств на центральную нервную = 2
тельствуют и данные по ПоНЕИРОЕЗАЧ ок инский
котических веществ (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Ея 1970).
1964; П. П. Саксонов и ДР. 1969; А. А. Смайлене, :

173

—Аминотиолы оказывают непосредственное влияние и
на периферические отделы нервной системы. В Защитных
или близких к ним дозах они повышают чуВствитель.
ность хеморецепторов каротидных зон к раздражению
-(Г. И. иорозиндева; 1958, 1959; А. А. Смайлене, 1970),
‘нарушают межсинаптическую передачу импульсов в ве-
‘тетативной нервной системе (Г. Т. _ Черненко, 1957.
А. Д. Смирнов, 1962; РеПа ВеПа е.а., 1953; СоНаг, 1954;
О: З{е{апо е. а., 1956, 1959), изменяют чувствительность
тканевых рецепторов к действию ацетилхолина, ареколи-
на, гистамина, бария хлорида (Л. И. Танк, 1962; Л. Ф.
Семенов, 1967; Н. А. Лапшин, 1972).

Приведенные. данные свидетельствуют о сложных и

ри многообразных влияниях серосодержащих радиопротек-

РН торов на функцию различных отделов центральной и ве-

| гетативной нервной систем. Однако анализ имеющихся

_ работ в этом направлении не позволяет установить кор-

` м реляции между радиозащитным эффектом и выраженно-
и стью действия серосодержащих препаратов на централь-
ную и вегетативную нервную системы, так как нет пря-
мых доказательств в пользу ведущей роли первой из них

в механизмах их радиозащитной активности. Поэтому

физиологические эффекты со стороны центральной и ве-

гетативной нервной систем, возникающие при введении
серосодержащих радиопротекторов, можно расценивать
как неспецифические.

_ Влияние на желудочно-кишечный тракт
и функцию почек

_ Цистамин, цистеамин, АЭТ и их пропильные аналоги

при энтеральном и парентеральном введении у собак,
| кошек и обезьян вызывают обильное слюнотечение, рво-

ту и диарею, Аналогичные эффекты возможны и у чело-
века (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; В. И.
Кузнецов, Л. И. Танк, 1966, и др.). Диарея с примесью
крови у собак наблюдается при введении болыших доз
цистамина (120 мг/кг) через фистулу в просвет тонкого
кишечника и в прямую кишку в виде клизм и свечей в
дозах 130—160 мг/кг, когда проявляется местнораздра-
жающее действие препарата (Л. И. Танк, 1961). Анало-
ны. — установлен и в части опытов на собаках
через 1'/>—2 ч после внутривенного введени
(Мипау, НеШег, 1960). ею оянленив Ко

174

‚ведении
ениват

ловых Массах является результатом влияния вещества
на сосуды, особенно капилляры кишечника, и их прони-
цаемость.

Рвотное действие цистамина зависит от дозы, скоро-
сти и пути введения этого препарата. При внутривенной
инъекции его в дозах 55—125 мг/кг рвота у собак насту-
пает быстро, в течение 1-й минуты. Ее удается избежать
при очень медленной инъекции вещества (Л. И. Танк,
1961). В условиях введения цистамина в желудок он пе-
реносится собаками без рвоты и ее предвестников, если
вводимая доза не превышает 30 мг/кг. Препарат в дозе
50 мг/кг вызывает рвоту у части животных, а в дозах
100—120 мг/кг —у всех животных. Рвота в случае энте-
рального введения цистамина наступает через 30—
60 мин. В последующем животные отказываются от кор-
ма в течение суток. Рвотное действие цистамина мало
или совсем не изменяется при его введении в капсулах
с обволакивающими или местноанестезирующими веще-
ствами. Этот эффект снижается аминазином, который
имеет центральное противорвотное действие, и в мень-
шей степени пиридоксином.

Обезьяны переносят значительно большие количества
цистамина и АЭТ, чем собаки. Дозы 400 мг/кг цистамина
и 125 мг/кг АЭТ при введении через зонд в желудок не
вызывают у них рвоты. При попадании же этих веществ
на слизистую оболочку полости рта рвота появляется не-
медленно (Б. И. Танк, 1961).

Таким образом, рвотное действие серосодержащих
радиопротекторов обусловлено как центральным, так и
рефлекторным действием за счет раздражения рецепто-
ров слизистой оболочки полости рта и желудочно-ки-
шечного тракта. В рвотном действии цистамина и АЭТ
у обезьян большое значение имеют рефлексы с рецепто-
ров полости рта, когда попадание даже небольшого ко-
личества препарата вызывает немедленную рвоту. Быст-
рое наступление рвоты при внутривенном введении ци-
стамина, отсутствие эффекта местноанестезирующих и
обволакивающих средств указывают на ведущее значе-
ние в механизме этого феномена возбуждения рвотного
центра.

У животных, не способных к рвотному акту (мыши,
крысы), большие дозы аминотиолов вызывают замедле-
ние двигательной активности - желудочно-кишечного
‘тракта при любых путях введения препаратов в орга-

175

низм (В. И. Кузнецов, Л.И. Танк, 1966), ау обезья
собак и кошек — усиление перистальтики. т

На мышечные элементы изолированного кишеч
животных цистеамин оказывает двухфазное дейс
Малые концентрации возбуждают, а большие угнетаю
двигательную активность кишечника. Атропин ослабляет
возбуждение кишечника, вызываемое цистеамином, что
свидетельствует о холинергической природе возбуждаю-
щей фазы действия препарата. Обнаруженный антаго-
низм цистамина с гистамином и барием хлоридом сви.
детельствует и о прямом влиянии вещества на гладкую
мускулатуру кишечника (Г. Т. Черненко, 1957).

У кроликов ш $Ии цистамин: при внутривенной инъек-
ции (50 мг/кг) угнетает двигательную активность ки-
шечника. У кошек небольшие дозы. препарата (до
10 мг/кг) несколько повышают тонус и усиливают пери-
стальтику с последующим ее ослаблением. Доза 50 мг/кг
цистеамина вызывает при этом и резкое усиление двига-
тельной активности (1. П. Саксонов, Г. Т. Черненко,
1959).

Цистамин повышает тонус изолированной кишки
кролика. Перистальтика же усиливается только при при-
менении больших концентраций вещества (Л. И. Танк,
1962). Препарат предупреждает, а также уменьшает или
снижает развившееся действие на кишку ацетилхолина,
адреналина, гистамина, пилокарпина и бария хлорида
(А. Д. Ильинский, 1962; Л. И. Танк, 1962; Гесопие, 1955).
Это дает основание полагать, что в основе действия цис-
тамина на мускулатуру кишечника следует усматривать
его прямое влияние на структуры, ответственные за со-
кратительную функцию.

-У мышей и крыс цистеамин, цистамин и цистафос
при парентеральном и энтеральном введении в радиоза-
щитных дозах замедляют или полностью прекращают
моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного
тракта в течение 3—4 ч. У крыс этот эффект наиболее
выражен и сохраняется до 48 ч (П. П. Саксонов, Г. Т.
Черненко, 1959; Л. И. Танк, 1962; К. А. Зейтунян, 1972).

Внутривенное введение цистамина собакам в дозах
10—60 мг/кг также замедляет моторно-эвакуаторную
функцию желудочно-кишечного тракта (П. П. Саксонов,
Г. Т. Черненко, 1959).

Аминоэтилизотиуроний при внутривенном введении
кроликам и кошкам вызывает. усиление сократительной

Ника
ТВИе,

176

активности кишечника (Е. А. Мухин, 1959; А. С. Моз-
жухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; 01 ${еГапо "1956
1959). Это действие АЭТ пред’ о
В предупреждается атропином.

аготомия не влияет на стимулирующий эффект цисте-
амина в отношении функции желудочно-кишечного трак-
та. Следовательно, возбуждение двигательной активнос-
ти под влиянием АЭТ связано с его прямым действием
на холинореактивные структуры.

Внутримышечное введение цистафоса в дозе 180 мг/кг
нарушает моторно-эвакуаторную функцию желудка у
обезьян. Препарат вызывает немедленный спазм пило-
рического и антрального отделов желудка. Двигательная
активность кишечника при этом несколько повышается.
Резких изменений эвакуаторной деятельности толстого
кишечника не наблюдается, за исключением незначи-
тельного снижения тонуса (К. А. Зейтунян и др., 1972).
При введении вещества в желудок спастический эффект
наступает позже (через 1 ч).

Изучение влияния серосодержащих радиопротекторов
на секреторную функцию желудочно-кишечного тракта
показало, что цистамин и цистафос у мышей вызывают
увеличение накопления жидкости в желудке (К. А. Зей-
тунян, 1972). У собак при внутривенном введении циста-
мина в дозе 30 мг/кг возникает усиление деятельности
как секретирующих, так и находящихся в покое желез
желудочно-кишечного тракта. При этом выделяется сек-
рет, содержащий меньше ферментов, кислоты и бикарбо-
натов. Одновременно наблюдается усиление лимфообра-
зования. Денервация и атропинизация не оказывают су-
щественного влияния на секрецию слюнных и желудоч-
ных желез, измененную инъекцией цистамина. Это дает
основание считать, что цистамин оказывает преимущест-
венно прямое действие на железистый аппарат желудоч-
но-кишечного тракта (М. А. Бочарова, 1972). .

Гиперсекреция с появлением «феномена слизи» в и
лудке наблюдается у обезьян при энтеральном и паре
теральном введении им цистафоса (К. А. Зейтунян я р
1972). Введение цистамина перед облучением нормализу

желудочно-кишечного тракта
ет секреторную функцию } (И. Я. Некача-
собак, нарушенную действием радиации \"“. 7.
лова, 1960). - з

Серосодержащие протекторы о Ь Е
дения усиливают саливацию У ИВТ т Чобак и
ляется компонентом предрвотного состоят >

я

В, ме

у = -

обезьян (А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, 1964; И. и
Кузнецов, Л. И. Танк, 1966). Слюнотечение отмечается п
у грызунов (мыши, крысы, кролики), у которых, как из.
вестно, рвотный акт отсутствует. Можно полагать, что
усиление саливации связано как с рефлекторным, так и
с прямым действием препаратов на железы слизистой
оболочки полости рта:

Всем серосодержащим радиопротекторам свойствен-
но антидиуретическое действие, которое проявляется у
мышей, крыс и собак (Г. Т. Черненко, 1957; Е. А. Мухин,
1959, 1960: Л. И. Танк, 1961). Так, у контрольных живот-
ных 60—75%4' воды, введенной в организм, выделяется
в первые 2—3 ч. При введении радиопротекторов за
этот период выводится лишь незначительное количе-
ство мочи (5—7%). Антидиуретический эффект препара-
тов проявляется как при парентеральной инъекции, так
и при введении в желудок через зонд (у грызунов).
Наименьшим антидиуретическим действием обладает
АЭТ по сравнению с цистеамином, цистамином и их
производными. :

Через 5—6 ч после внутрибрюнпгинного введения цис-
тамина объем мочи у подопытных животных превышает
уровень контроля, по-видимому, вследствие компенсатор-
ной полиурии.

У собак и человека серосодержащие препараты в до-
зах, не вызывающих токсических проявлений, антидиу-
ретическим действием не обладают (А. С. Мозжухин,
‚Ф. Ю. Рачинский, Л. И. Танк, 1961; Э. Г. Михайлова,
1962; А. В. Титов, 1962; И: И. Кузнецов, Л. И. Танк, 1966;

ло, что под влиянием препарата снижается клубочковая
фильтрация жидкости, что приводит к уменьшению диу-
реза. Реабсорбция при этом не изменяется. Применение
цистамина увеличивает выведение с мочой хлоридов и
мочевины в меньшем объеме жидкости. Нормализация
указанных показателей происходит через 24 ч (В.И. Куз-
нецов, Л. И. Танк, 1966).

Механизм антидиуретического действия серосодержа-
щих радиопротекторов не выяснен. Уменьшение клубоч-
ковой фильтрации от цистамина можно частично объяс-
нить снижением почечного кровотока, развивающимся
вследствие стойкой гипотонии. Однако вряд ли его мож-

178

Я ЦИС-
ышает
сатор-

ГВ До-
тИДИУ-
плова

1965;

Но отнести только за счет изме

как антидиуретическим эффектом Обладают препа аты
как с выраженным гипотензивным (цистеамин пиве
мин), так и гипертензивным (АЭТ, мексамин) действием
Возможно, что антидиуретический эффект радиопротек.
торов зависит от их влияния на секрецию гормонов сис-
темы гипофиз — надпочечники, хотя прямых эксперимен-
тальных данных в пользу такого предположения в лите-
ратуре нет.

По-видимому, антидиуретическое действие серосодер-
жащих радиопротекторов не имеет прямого отношения к
механизму их радиозащитной активности, поскольку не
установлено четкой корреляции между величиной радио-
защитного эффекта и антидиуретического действия. При-
мером отсутствия такой корреляции могут служить АЭТ
и его производные, которые обладают высоким радиоза-
щитным действием и незначительным антидиуретическим
эффектом.

нения гемодинамики, так

ГЛАВА \У1
РЕАКТИВНОСТЬ ОБЛУЧЕННОГО ОРГАНИЗМА
К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ВЕЩЕСТВАМ

Ответная реакция организма на воздействия тех или
других раздражителей внешней среды — физических,
термических или химических — при прочих равных усло-
виях находится в определенной зависимости не только
от силы и характера раздражителя, но и от функцио-
нального состояния организма.

Фармакологам, да и клиницистам давно известно,
что сила и характер действия лекарственных веществ
зависят не только от физико-химических свойств
препарата, его дозы (концентрации), лекарственной фор-
мы, способа (пути) введения, пола, возраста, но и от
физиологического состояния организма. Очень важная
роль в действии химических веществ принадлежит функ-
циональному состоянию нервной системы и ее высшему
отделу — коре больших полушарий головного мозга —
регулятору и распределителю всех процессов, протека-
ющих как в самом организме, так и в его взаимодей-

_ ствии с внешней средой. а
Одни и те же хи : динения, как спра!
ливо писал И. И. Федоров (1953), воздействуя на раз-
личные рецепторные образования или при различных
исходных состояниях реактивности центральной нервной
системы часто могут дать прямо противоположные реак-
ции. Реактивность же целостного животного организма
определяется способностью нервной системы и в первую
очередь коры головного мозга направлять и управлять

ответными реакциями систем тела.

Нервная система, по мнению Н. П. Кравкова (1917),
может изменять действие яда на организм не только
косвенным путем, но и тем, что она сама благодаря

тому или другому ее состоянию различно противостоит
действию яда.

р

180

=>

Е Тех ид
'ИЧеск м
ых усл
е ТОЛЬКО
рункцис-

известно,
веществ
свойств
10й фор-
но и от
важная

г фудк
ысшему

Известно, например, что действие снотворных ве-
ществ легче и полнее проявляется вечером, когда ценл-
ральная нервная система утомлена и ее функциона лЬНО
состояние более всего способствует наступлению и
Прием фенамина, стимулятора центральной нервной сис-
темы, может у некоторых лиц вызывать состояние де-
прессии (Г. А. Петровский, 1956). От морфина вместо
угнетения может появиться в некоторых случаях воз-
буждение нервной системы.

На вполне свежем и работоспособном изолированном
сердце почти не удается доказать возбуждающего дей-
ствия камфоры (М. И. Граменицкий, 1941). Собаки
с сильным типом нервной системы значительно лучше
переносят бромиды, чем собаки со слабым типом нерв-
ной системы (М. К. Петрова, 1945). Сердце старых
животных проявляет повышенную чувствительность
к строфантину, однако оно более устойчиво к смертель-
ным его дозам (В. И. Западнюк, 1968). Более чувстви-
тельно к сердечным гликозидам сердце пожилых и
старых людей (Д. Ф. Чеботарев, 1968). У пожилых
людей в 72%' случаев при введении папаверина наблю-
дается вместо понижения повышение артериального
давления (В. В. Фролькис, 1968).

После предварительного истощения в организме крыс
запасов серотонина противовоспалительные свойства
викасола при декстрановом воспалении не проявляются.
Возбуждающее действие фенамина слабее проявляется
у старых крыс, и этот эффект бывает у них менее про-
должительным, чем у молодых (В. И. Западнюк, 1968).
По данным В. В. Фролькиса и др. (1968), пороговые
дозы адреналина, норадреналина, ацетилхолина, бензо-
гексония, камфоры, кордиамина, коразола, амидопириня,
инсулина, гексенала, напаверина, эстрадиол-пропиосната,
цитизина, сульфида натрия, вызывающие те или иные
функциональные изменения у старых животных (крысы,
кошки, кролики), были примерно в 2—10 раз меньши-
ми, чем у молодых половозрелых животных.

В экспериментах В. И. Щеголовой и др. (1968) было
установлено повышение чувствительности старых мышей
(12—14-месячные) к ганглиоблокирующим веществам,
миорелаксантам И адреналину по сравнению © чувстви-
тельностью молодых (5—6 мес) мышей. К карбохолину,
орниду, наоборот, более чувствительными оказались
молодые половозрелые мыши. По отношению к атропи

181

ну, тропацину, эфедрину, коразолу и гексеналу эти авто.
ры не обнаружили различий в выносливости.

Следует подчеркнуть, что за последнее Время стало
уделяться больше внимания гериатрической фармако-
логии. Ей посвящен целый ряд работ отечественных И
иностранных исследователей. Более того, в октябре
1968 г. в Киеве состоялась специальная Всесоюзная
конференция, посвященная лекарственной терапии в по-
жилом и старческом возрасте. Представленные на этой
конференции доклады, а также другие литературные
данные свидетельствуют о том, что в пожилом и стар-
ческом возрасте наблюдается значительная вариабель-
ность в проявлении фармакологических эффектов в сто-
рону как повышения, так и понижения, а нередко и из-
вращения.

Исследованиями ряда авторов (В. В. Парин и др.,
1965; В. Е. Белай и др., 1967; П. П. Саксонов и др.,
1968) было установлено, что под влиянием поперечно
направленных перегрузок реакция организма на некото-
рые лекарственные препараты (меркамин, пропамин,
мексамин, цистафос, цистамин, амитурон, стрихнин,
секуринин, кофеин, коразол, сердечные гликозиды, папа-
верин, нитроглицерин, лобелин, цититон, наркотики,
эфедрин, адреналин, норадреналин и др.) существенно
изменяется как в сторону повышения чувствительности,
так и в сторону понижения, а иногда и извращения,
причем эти изменения в реактивности организма нахо-
дятся в определенной зависимости как от фармакодина-
мических свойств препарата, так и от интенсивности и
продолжительности действия перегрузок (а следователь-
но, физ состояния организма) и времени
введения лекарственного вещества после предшествую-
щего воздействия на организм экстремального фактора.
Так, например, после воздействия на животных попереч-
но направленных перегрузок величиной 13 ед. и продол-
жительностью 3 мин наблюдалось некоторое ослабление
наркотического действия хлоралгидрата, однако та же
по величине нагрузка, но действующая на организм в те-
чение 9 мин, приводила, напротив, к увеличению его
наркотического эффекта в 2 раза (В. В. Парин и др.,
1965).

Длительное воздействие на животных поперечно на-
правленных перегрузок (около 2 ч) приводит к новыше-
нию чувствительности организма животных к сердечным

182

ТИКИ,
гвенно
ности,
цения»
нахо
Дина"
ти И
тель"
еменй
1вуЮ”
тора’
пере"
рол ыы
зле
2%
ИВ =
" его
ь д"
р
:и0 И
пи
5"

гликозидам, наркотикам и к снижению чувс"
к кофеину, коразолу, лобелину, к
ты ни ити рования животный
ин) наблюдалось небольшое сни-
жение чувствительности мышей к цистамину, а через
30 мин после воздействия перегрузок, наоборот, имело
место выраженное повышение чувствительности орга-
низма к этому радиопротектору.

Тиноксия, а также гиперкапническая газовая смесь
(5—10% СО›), как правило, повышают чувствитель-
ность организма животных к действию наркотиков, сер-
дечных гликозидов. В то же время чувствительность
к токсическим дозам коразола при этом уменьшается.

Так, например ЛД» К-строфантина для интактных
собак составляет 0,146 мг/кг, а при выраженном кисло-
родном голодании — 0,057 мг/кг. Иначе говоря, токсич-
ность препарата увеличилась в 2,56 раза.

При гипоксии у собак прессорный эффект адренали-
на почти не проявляется.

В условиях гипотермии лобелин в терапевтических
дозах не оказывает своего обычного стимулирующего
действия на легочную вентиляцию, газообмен и дыха-
тельную функцию крови. При понижении температуры
тела (охлаждении) наблюдаются резкие изменения в
реакции организма на лекарственные вещества. Так,
например. лобелин, цититон вместо повышения арте-
риального давления и возбуждения дыхания вызывают
падение артериального давления и угнетение дыхания.
Кофеин и адреналин в этих условиях также вместо
повышения понижают артериальное давление, а от
адреналина может развиться даже коллаптоидное со-
стояние.

В условиях умеренно низкой температуры как при
непосредственном охлаждении участков кожной поверх-
ности, так и при общем охлаждении организма местно-
анестезирующий эффект кокаина, совкаина, дикаина,
тримекаина проявляется в значительно меньшей степени,
чем в обычных (нормальных) условиях. вы

Как убедительно показал М. Г. Степанов ( ),
действие умеренно низкой температуры в ОЛИЧ Е
резких охлаждений и отморожении не только не вы =
вает необратимых изменений в тканях, но о Е.
ляет поражение их ядами (стрихнин, иприть Я ы
пчелиный яды, кротоновое масло), так как задер

183

резорбцию ядов и тем самым предупреждает р
смертельного исхода.

Так, например, у животных, подвергшихся Воздейст.
вию холода, резко ослабляется воспалительно-некроту.
ческое действие кротонового масла и иприта. При этом
уменьшается резорбция иприта и дозы его, вызывающие
гибель контрольных животных, не влияют на подопыт.
НЫХ.

При длительной гипокинезии наблюдается снижен:
чувствительности к барбитуратам. Сон после введени
барбамила наступал позднее и был менее продолжи.
тельным, чем у контрольных животных (Л. А. Кравчук,
В. Г. Овечкин, 1967).

Общий наркоз предохраняет кролика от развития
адреналинового отека легких. Удаление больших полу-
шарий головного мозга и зрительного бугра точно так
же предохраняет животных от развития адреналинового
отека легких (А. Н. Гордиенко, 1954).

П. Иванов (1901) из лаборатории Н. П. Кравкова
одним из первых показал важное значение функцио-
нального состояния нервной системы для проявления
фармакодинамики химических веществ. Тщательно про-
веденные опыты П. Иванова показали, что при раз-
личном состоянии нервной системы вызываемое раз-
личными механическими, химическими ‘и электричес-
кими раздражениями действие того или иного яда

азвит 16

ниновые судороги. : : :

И, наконец, известны случаи снятия сильнейшего
алкогольного опьянения словесным воздействием (И. И.
Федоров, 1953).

Приведенные выше примеры о зависимости фармако-
динамического эффекта от функционального состояния
организма далеко не исчерпывают имеющиеся данные
литературы. Фактов подобного рода можно было бы
привести значительно больше, но в этом нет необходи-
мости, так как и приведенные данные достаточно ярко
и убедительно свидетельствуют о том, что сила и харак-
тер действия того или иного лекарственного вещества на-
ходятся в определенной зависимости от функциональ-
ного состояния организма и в первую очередь от функ-

184

алиновото

Кравкова
функцис-
явления
ТЬНО Про-
при раз
мое раз
ктричес-
ого Яда

ционального состояния его нервной системы
вия Действия ядов на организм крайне сложны
нормальном его состоянии, то можно себе м —
до какой степени эти условия еще более ие:
при различных

Е и его патологических состояниях (Н. П.

Как в экспериментах на животных, таки в клинике
на людях, получен большой фактический материал.
Он свидетельствует о том, что при многих патологиче-
ских процессах, например авитаминозах, гипертониче-
ской болезни, травматическом шоке, контузиях, миокар-
дитах, инфарктах миокарда, воспалительных процессах
ожоговой болезни, некоторых инфекционных заболева-
ниях и др., характер и интенсивность ответной реакции
больного организма на лекарственные вещества еще
больше подвержены изменениям в сторону усиления,
ослабления и извращения, чем здорового, но функцио-
нально измененного организма. Эти изменения в реак-
тивности к химическим (лекарственным) веществам на-
ходятся в определенной зависимости от характера пато-
логического процесса, степени ‘тяжести и периода его
развития.

В качестве иллюстрации приведем несколько приме-
ров. ,
Сосуды изолированных почек лошадей, погибших при
высокой температуре от септических заболеваний, реаги-

Если усло-

` руют на адреналин значительно слабее, чем сосуды

почек лошадей, погибших от заболеваний, не сопровож-
дающихся лихорадкой (П. Г. Меньшиков, 1951). При
авитаминозе С наблюдается повышенная чувствитель-
ность организма к строфантину. Так, например, леталь-
ные дозы строфантина для морских свинок при авита-
минозе С колебались в пределах 0,941—0,613 мг/кг
вместо 0,45 мг/кг для контрольных (здоровых) живот-
ных. В 2 раза замедляется выведение этого сердечного
гликозида из организма больных животных (А. М. Чер-
кес, 1951). з

Одна и та же доза кофеина (0,07—0,1 г) у здоровой
собаки вызывает увеличение слюноотделения, а при ди-
зентерийной интоксикации у эЭтон же собаки — умень-
шение (Г. С. Золотых, И. Д. Морозов, 1953).

Лучевая болезнь в этом отношении не может быть
исключением. Как было сказано в первой главе настоя-
щей монографии, многочисленными исследованиями

_185

установлено, что ионизирующая радиация в определен.
ных дозах может вызывать нарушение функций всех
систем организма. При этом наблюдаются существенные
сдвиги В приспособительно-регуляторных функциях
нервной и эндокринной систем, что прежде всего и об.
условливает изменение реактивности облученного орга.
низма к различным факторам внешней среды, в том
числе и к лекарственным веществам.

Имеющиеся к настоящему времени экснерименталь-
ные данные об особенностях действия лекарственных
препаратов на облученный организм можно представить
в следующем обобщенном виде.

Вещества, вызывающие наркоз

Среди пораженных атомным оружием особое внима-
ние хирургов будут привлекать люди, имеющие радиа-
ционные комбинированные поражения. Значительная
часть таких пораженных будет нуждаться в оперативном
вмешательстве с применением того или иного вида обез-
боливания. Поэтому вопрос о возможности использова-
ния в этих условиях наркотических веществ в чистом
виде и в сочетании с другими обезболивающими сред-
ствами весьма актуален.

Необходимость изучения наркотических и снотвор-
ных веществ при радиационных поражениях диктуется
еще и тем, что люди и животные, подвергшиеся воздей-
ствию радиоактивных излучений, весьма предрасполо-
жены к шоку. Показано, что наркотики и снотворные
вещества, примененные до облучения, как правило,
ослабляют симптомы лучевой болезни, удлиняют сред-
нюю продолжительность жизни павших животных и
уменьшают процент смертности (К. К. Поплавский,
1957). Это не наблюдается при применении этих веществ
в конце скрытого периода лучевой болезни и особенно
в период разгара ее.

Эфиро-хлороформный или магнезиальный наркоз
купирует рентгеновский шок у кроликов. Барбитал
натрия, фенобарбитал и хлоралгидрат купируют симпто-
мы первичной реакции на облучение у больных при
рентгено-радиотерапии.

Изучение особенностей реактивности облученного
организма по отношению к наркотикам проводилось
главным образом советскими учеными. При этом наи-

186

большее внимание было уделе
2 лено изучению
так как препараты этой группы Е ре
медицинской практике. м.
На основании экспериментальных данных можно счи-
тать я установленным, что реакция облученного
т а ао кислоты зависит
лучевой болезни

а и периода ее раз-
т данным Г. М. Горбаня (1957), М. А. Мовсесяна
( ‚ в первые часы после общего воздействия ионизи-
р радиацией наркотическое действие гексенала
осла Е Доза гексенала, например, вызывающая
наркоз у 95—100% необлученных крыс, мышей, морских
свинок, кроликов, собак, после облучения вызывала
наркотический эффект лишь в 20—45% случаев. При

е
ь ты этом глубина и продолжительность наркоза у облучен-
ительная а в всегда были менее выражены. Попытка
Бы добиться глубокого наркоза путем увеличения дозы пре-
парата в ряде случаев сопровождалась тяжелыми ослож-
нда 0без. нениями и смертельными исходами. Аналогичное ослаб-
тОЛЬЗОВа: ление наркотического эффекта у облученных животных
3 ЧИСТОМ наблюдалось и по отношению к барбамилу (В: Б. Иса-
ми сред. ченко, 1956) и другим препаратам, причем аминазин
несколько удлинял продолжительность наркоза как

снотвор у облученных, так и у необлученных. Однако в первые
иктуется часы после облучения это действие аминазина прояв-
воздей: ляется очень слабо (Ю. Я. Сайдаковский, 1964).

0д0- В начальный период лучевой болезни и особенно
зап 6 в период разгара ее чувствительность к барбитуратам
ИОН, значительно повышается. Обычные наркотические дозы
прави их вызывали в этот период более глубокий и продол-
ют сре жительный наркоз. При этом часть животных погибала,
ных : не выходя из состояния наркоза (табл. 45, 46, 47).
давки В период выздоровления наркотическое действие про-
земле" изводных барбитуровой кислоты сильно варьирует.
| обейй При одной и той же дозе препарата в одних случаях на-
ое блюдалась повышенная, В других — обычная, в треть-

В их — пониженная реакция (Г. М. Горбань, 1957). Харак-
Е ви терной особенностью в действии гексенала на облучен-
Вар и ный организм является резкое ослабление или даже
и т полное отсутствие в период разгара лучевой болезни
вн двигательного возбуждения и гиперкинеза-
р о - Важно также отметить, что при наркотизации гексе-
| чей налом в этот период заболевания артериальное ВолееНИе.
тн 187
. 50

Таблица 45

| фо ексенала и хлоралгидрата у интоктиь
аркотический эффект гекс Г —.
= Е и облученных (800 Р.) белых мошией

а
я
> 2 ЗЕ ше 5
= : Время ЕЕ а Е
Число введения (|925: 88 |950
^ Препарат, Группа мышей наркотика |НоЗо| =, | 58
доза, мг/кг после ХеаЕ| каз | 54
облучения БЕНо дат ЕЕ
о их оо =9
. |5 @° ня | оо
225.5 | эо9 | 558
555.8| 29а |554
Стон Нын | >ЕЗ

ксенал, 120 Облученные 45 1ч 30 мин 22,6 53,3 =
е а он оны 40 1>30 » 548 955 —
: Облученные 35 8-е сутки 1824 100 257

— Контрольные 42 8е » 49,8 928 —
Хлорал- Облученные 50 1ч 35 мин 86,7 100 —
гидрат, 340 Контрольные Зе -98, 7 95,6 —
Облученные 36 7-е сутки 236,8 100. 28,0

з Контрольные = 36. 58,7 97,2 —

п римечание. Препараты вводились внутрибрюшинно. ы

Таблица 46

Наркотический эффект тиопентала у интактных и облученных
: (570Р) крыс (ВигеЙсЕ, Е:

Средняя.

Группа животных. ее Е ;
доза, мг/кг. : продолжительность >. — 00.
Ки иене чНаркова миня - всего _ в момент
а, у наркоза

Наркотизированн
через 24 ч после —
облучения Ч } 110 30 1

Наркотизированные
на 7-е сутки после
облучения 901 95 4

Примечание, Препарат вводился внутрибрюшинно*

понижается в большей степени, чем у необлученных
животных (Г, М. Горбань, 1957; Е. Ф. Леонова, 1959)

В опытах на собаках при проведении сонной терапии
острой лучевой болезни П и Ш степени применялись
смеси, состоящие в одних случаях из барбитала, натрия

188

лица 46

енных

= Ч

бромида и этилового спирта, в других — из фенобарби-
тала, этаминала, барбитала, натрия бромида и этило-
вого спирта, или же противошоковая жидкость Э. А.
Асратяна. От этих смесей у здоровых собак развивается
длительный глубокий сон. У большинства же облучен-
ных животных в первые два дня после поражения они
вызывают только кратковременный сон или вовсе не
оказывают снотворного эффекта. Начиная с 4—5-го дня
после облучения уже 3/: и даже '› первоначальной
дозы смесей вызывают у собак глубокий и продолжи-
тельный сон (Г. М. Горбань, 1957).

Таблица 47

Наркотический эффект тиопентала у интактных и облученных
животных (Г. М. Горбань, 1957)

Наркотический 3
[57 эффект по Шену Еи
:: (наркоз Т\ степени) | Е&
- ы = |8
= Время а = = | Хо
Е наркотизации 5 © Е нь 968
Е после облучения 2 Я Е 5 я Ё 5
ы Ф Е с ы
= Е [|5 |6. ЕЕ
5 ЗЕ а а ое
& Я я ых ВЯ | ЕЁ |5ЕЯ
ПИ ЗЕ НН ИЕН НЕЕ Еве ВЕ ЧН ЕО
Белые ШИ
— — 50 21 20 0,9 22,6 0
850 Через 3 ч 50 21 мы 2,0 9,6 * 0
850 На 7-е сутки 50 15 15 0,6 164* 3
— — 140 20 19 12,2 78 0
400 Через !/5 ч 140 20 9 13,1 31 0
400 На 2-е сутки 140 20 18 8,1 86 0
400 » 8-е » 140 20 20 9;4 90 В
400 » 18-е » 140 Г. 6 9:1 120 0
— — 140 55.190 20 у 57 0
200 Через 1 ч 140 20 15 7,0 45 0
200 На 2-е сутки 140 20 20 7,0 78 * 0
200 » 10-е » 140 20 20 6.0" 0
200 » 17-е >» 140 20 20 10,1 62 0
За 940 О 10 49 53 0
750 Через 3 ч 240 15 3 3-34 0
= — > 260/160 10 9 165- ТЫ 1

Продолжение табл. м

Количество животных,
погибших во время

наркоза

Наркотический
- эффект по Шену
Е (наркоз ТУ степени)

ы _Время_
наркотизации
_после облучения

оза облучения, Р’
наступления,
тельность, мин

Доза гексенала,
мин

мг/кг
Количество
животных
число
животных
время
средняя
продолжи-

750 Через 3 ч 260] 60 10 2 2
750 — На 3-и сутки 260] 0 12 90—65 3
750 »_ 10е >» 260/50 10 10 173 И5 3
750 » 20е » И 7 УЕ 7,8 186 4
= о 240 10 10 4,9 53 0
200 — Через 2 ч 240 10 97.0 66 0
г На Зи сутки 240 тб 007 0
> 96-х 240 о я 1
2 орские свинки

—— = ев. о 515 0
500 — Через 21); ч 75 6 И: 93+ 0
500 На 9-е сутки 75 5 5 9:8-*-396* 1

о ЕЕ о
1500 Через Прч 5 : 3_ 92:5:0 13,0 0
150. На 7-е сутки --50 = 4 27 ВБ 0
Зе _ * Эксперименты, в которых разница между сравниваемыми величинами

_ У подопытных и контрольных животных при статистической обработке ока-
° залась существенной. — = | тет

би числитель показывает дозу гексенала для сам-
а знаменатель — для самок; в остальных группах
подопытными животными были только самцы.
. В графах 6 и 7 приведены средние арифметические
_ данные для группы. :

= ‚ 3. Первым трем группам мышей (здоровые и облученные
= 2% дозой 850 Р) и всем кроликам гексенал вводили вну-

—ь ‚ тривенно, остальным животным — внутримышечно.

_ Представляет интерес и тот факт, что облученные
животные иначе реагируют на повторную наркотизацию.
Так, например, при ежедневном повторном введении
гексенала у необлученных крыс состояние наркоза на-
ступало позже и не у всех, в то время как у облученных
крыс (700—800 Р) время наступления наркоза с каждой
последующей наркотизацией укорачивалось. Продолжи-

190

у 9 ру

0
0
0

——

‚личинами
отке ока"

тельность наркоза у необлученных животных с каждой
последующей наркотизацией уменьшалась, ау обл
- : лучен-
ных животных — увеличивалась. Такая особенность дей-
НЕ у облученных животных имела место
(г. т одеа нь Ве в снотворных дозах
ое — а реагировали на гек-
о а ее Е весьма различно
1959 ЕЕ Саксонов 1958) п а
у х . 10-видимому, это зависело
от различного’ функционального состояния центральной
нервной системы в момент облучения. Для проверки
этого предположения Г. М. Горбань провел следующий
опыт: 100 здоровым мышам внутрибрюшинно был вве-
ден гексенал в дозе 100 мг/кг. Продолжительность нар-
коза оказалась различной и колебалась в пределах от
2 до 240 мин. По длительности наркоза животные были
разделены на три группы. К первой группе были отне-
сены мыши, у которых до облучения процессы возбуж-
дения преобладали над тормозными, к третьей группе —
животные с обратным соотношением этих процессов.
Вторая группа занимала промежуточное положение.
Затем, через несколько дней, животные с минимальной
(1-я группа) и максимальной (3-я группа) продолжи-
тельностью наркоза были облучены рентгеновыми луча-
ми при дозе 900 Р, и их повторно наркотизировали через
3 ч после облучения.
Результаты этих опытов приведены в табл. 48.

Таблица 48

Наркотический эффект гексенала у интактных
и облученных (900 Р) мышей при различном
функциональном состоянии центральной нервной
системы (Г. М. Горбань, 1957)

Средняя продолжительность наркоза, мин

Группа
о до облучения после облучения

1-я 26 (22.8) 26 (30,8)
2-я 58 (63) 5
3-я 16 (192) 16 (62,3)

Примечание Перед скобками показано количество
р . '

ЖИВОТНЫХ.

191

Из табл. 49 видно, что после облучения длительность
гексеналового наркоза значительно уменьшалась (бодеь
чем в 3 раза) у тех животных, у которых до радиацион.
ного поражения процессы торможения аа над
процессами возбуждения (3-я группа). В тех случаях,
когда в исходном состоянии преобладали процессы воз.
буждения (1-я группа животных), после облучения
продолжительность наркоза даже несколько увеличи-
ее =

Эти данные дают основание предположить, что
ионизирующая радиация изменяет исходное состояние
процессов возбуждения и торможения в центральной
нервной системе в противоположном направлении
(Г. М. Горбань, 1957).

В опытах на лягушках, облученных при дозах
5000 и 9000 Р, уже с первых часов после облучения рез-
ко снижаются наркотические дозы уретана и гексенала.
Экспериментами на различных видах лабораторных
животных было установлено, что в течение первых суток
после облучения чувствительность животных к эфиру
существенно не изменяется или несколько повышается.
В дальнейшем, по мере развития лучевой болезни, нар-
котический эффект эфира повышается; наркоз протекает
с большей глубиной и продолжительностью, чем до об-
лучения. В период разгара лучевой болезни в ряде слу-
чаев обычные наркотические дозы эфира вызывали
тяжелое отравление со смертельным исходом (табл. 49).

Та же закономерность наблюдается и при действии
хлоралгидрата (см.. табл. 46).

У необлученных мышей и крыс во время эфирного
наркоза отмечается продолжительный (до 20 мин) пери-
од возбуждения; у животных в разгар лучевой болезни
возбуждение или отсутствует, или бывает менее продол-
жительным и не таким бурным, как у необлученных.

Чувствительность необлученных морских свинок к
эфиру при повторной наркотизации 5 раз через день
в течение 10 дней уменьшается, а у облученных живот-
ных (доза радиации 500 Р) — повышается. С каждым
последующим наркотизированием у облученных живот-
ных укорачивается время наступления наркоза, но уве-
личивается его глубина и продолжительность. У необ-
лученных животных при повторной наркотизации эти

показатели изменяются в противоположном направлении
(табл. 50).

192

Таблица 49

Наркотический эффект эфира у облученных и необлученных
животных (Г. М. Горбань, 1957)
Наркотический эффект по Шену
наркоз (сон) наркоз и
= ы Ш степени ТУ степени |Е2
= емя $
Е И оизаций ы |.
5 (срок после 5 = Ко
ь облучения) Вы " Е Е = к Е Е я
8 а За | 55: | &2:| ба | выра
Е Е | 5 | ВЕ 822 | 58 | ЕРЯ аа
И Белые мыши
ры т 20-20 285. 85 0 50
к Я 400 Через | ч 20 20 27,0 87 20 рые
Сенала, 400 » 16» 0-48 9: З9р101
ато рных 400 — На Зи сутки 40° 40 297 87 40 147* 2
УХ сут 400 » 15-е » 30 30 23,3 93 30 Вт
с эфиру = 10 оерОт 67 9 38 0
шается, 200 На 8-е сутки 10 10 27,3 68 9 1,1 1
Ни, нар- 200 » 18-е » 17 И 35 58 15 Бб №
отека Белые крысы
а ат уне 0—0 28 0-0 а
яде слу: 750 Через э/ече Ш — №030 64 0 420
зывали 750 На 3-и сутки 10 10 28 74 10 6,0 0
49 750 » 6-е » 10 10 26 По -. №® ОТ
бл. т Е Ю 10 278 105 10 88 о
цейств 200 — Через 21, ч ТОВ 691 ,
200 — На 3-и сутки 10 10:32 568 10 50, 0
фирног 200 >: 5% 10 10 25 ИЕ 10 8,0 1
Н) пери Морские свинки
бе [5 в ое о
Дол 500 — Через 1 ч 6 6 85 ,
ай 500 в. и БОБ. №950
[ЫХ. К 500 На 3-и сутки 12 12 12:57 89,512 2:3 ь 0
инок 500 › 12е » а:
5 ХВ 50 > 21е » Бы мы
И,
ИВ о
Ри
ЖД й р и еличин у подопытных и
к зв" отв ВНЕ т. бека существенной.
я 0 У Примечания. 1 Продолжительность наркоза 1\У степени указана после
, . 0 . ` ‘изъятия животных из камеры.
у я ий 2. Концентрация эфира для мышей — 100 мг/л, для крыс —
1 120 мг/л, морских свинок — 150 мг/л. Экспозиция для
у о всех животных 90 мин.
ал
02" 7 Радиационная фармакология 193

Таблица;

отический эффект эфира при повторном применени
ре 5 у морских свинок (Г. М. Горбань, 1957) .

День после облучения

Группа животных

Облученная (доза

радиации 500 _Р) 05 9213 8121 84 157 в,
Контрольная (необлу- Е
|ченная) о ВЫ 95

дд

Примечание. В числителе показано, через сколько минут наступал
наркоз, в знаменателе — продолжительность его в ми-
нутах.

Исследованиями Г. М. Горбаня (1957), Е. Ф. Леоно-
вой (1959) показано, что при наркотизации эфиром у
облученных животных происходит более значительное
понижение артериального давления, чем у необлученных.

Изучая влияние наркотиков на течение радиационно-
го поражения, все авторы пришли к заключению, что
применение барбитуратов, эфира и морфинно-эфирного
наркоза в период разгара лучевой болезни средней и
тяжелой степени утяжеляет клиническое течение забо-

те. и ухудшает исход патологического процесса
табл. 51). |

Таблица 51
Влияние однократной наркотизации на выживаемость облученных
2 - ы - животных —

Вы.

ид Время Про- Автор
животных | чения, наркотизации ЦЕНТ и год издания
Р после облучения | гибели

Наркотик

тал

Тиопен- Крысы 570 Без наркоза — 43,6

То же » 570 Через 1—3 ч 67,9 ' Вигагск, 1953
»» ‚ 50 › 24» 579 з
»» » 570 На 7-е сутки 714
»» Мыши 500 Без наркоза 32 ]
»» » 500 На 3-и сутки 100 В: 5. о
у > За 100 } Ко.

ий
194

Уз

135)
т

наст
Упа.
`: м

Леонс.
тром у
ельное
енных.
ИОННО-
0, Что
ирного
ней и
забо-
оцесса

Продолжение табл. 51

Доза
В блу- Вре\ ее
Наркотик м - ен: В риотиЗанаЕ п Автор
Р после облучения | гибели | И ГОД Издания
Гексе-
нал Мыши 200 Без наркоза 5
То же » 200 Через 3 ч 0
о » 200 На 10-е сутки 22
и Крысы 750 Без наркоза 55
> > 750 Через 3 ч 500
.» у 750 На 3-и сутки 70
»» > 750 » 10-е » 90 Г. М. Горбань,
» 750 » 20-е » 45 | 1957
»» » 200 — Без наркоза 0
»» >» 200 — На 3-и сутки 0
»» > 200 » 9-е » 20
»» Морские
свинки 500 Без наркоза 45
»» То же Через 21/5 ч 40
»» »» На 9-е сутки 80 }
Эфир Мыши 500 Без наркоза 60 | ГапрепдогИ,
» » » Через 10 мин 74 | Кос, 1954
» Крысы 570 Без наркоза 43,6
» » » Через 3 ч 59,3 › Вига@еК, 1953
» » у На 7-е сутки 62,1
» Мыши 400 — Без наркоза 65
» » » Через б ч 67,5
» » » На 2-е сутки 82,5
> Крысы 750 Без наркоза 40
> » » Через 21/2 ч 20
> » » На 3-и сутки 80 т М. Горбань,
» » » » 6-е » 60 1957
» Морские
- свинки 500 Без наркоза 50
» То же Через 16 ч 50
> »» На 3-и сутки 90
»» » 12-е » 95. -.]
- сы 570 Без наркоза 43,6
вне я » Через 3 ч 64,2
пропан »
(50%) » > ›. 24» 64,2
-- кис- » » На 7-е сутки 52,6
(50%) Вигагск, 1953
иг@ СК,
Этилен Крысы 570 Без пара к
(85%) ++ у » Через 3 ч ,
кисло. » > 9 я
род. , 5 На Те сутки 50
(15%) |

Как известно, в хирургической практике . азота
применяется в виде смеси, состоящей из 80% закис,
азота и 20% кислорода. Однако закись азота без других
‘аналогично действующих веществ не вызывает длитель.
ного наркоза. Поэтому наркоз закисью азота с кисло.
родом в чистом виде может т т при
кратковременных операциях. Во время наркоза, вызван-
ного закисью азота, не наступает полного расслабления
поперечнополосатых мыши. Исходя из сказанного, в тех
случаях, когда требуются длительный наркоз и расслаб-
ление мускулатуры, закись азота используют для созда-
ния базисного наркоза, который дополняется другими
наркотическими веществами.

По данным Г. М: Горбаня (1957), наркотизация за-
кисью азота в различные периоды острой лучевой болез-
ни не оказывает отрицательного влияния на ее течение
и исход. По наблюдениям указанного автора (на соба-
ках и крысах), при наркотизации закисью азота не
отмечалось существенных изменений артериального дав-
ления и ухудшения состояния кровообращения в целом
и дыхания. Из особенностей течения наркоза при дей-
ствии закиси азота на облученный организм следует
отметить более полное расслабление мышц в период
разгара лучевой болезни, а также большую продол-
жительность посленаркозного сна. Автор это объясняет
повышенной чувствительностью облученных животных
не к закиси азота, а к морфину, поскольку за 45 мин
до наркотизации животным вводился данный анальгетик.

Как у облученных, так и у необлученных собак
В состоянии наркоза наблюдалось увеличение времени
кровотечения и времени свертывания крови в 2—3 раза
по сравнению с исходным. Внутривенное введение
цистеамина в дозе 25 мг/кг полностью устраняет повы-
шенную кровоточивость и углубляет наркоз (Г. М. Гор-
бань, 1957). По мнению Г. М. Горбаня, наиболее рацио-
нально при радиационных поражениях применять наркоз
смесью закиси азота с кислородом на морфинном фоне
с добавлением к ним тиопентала или гексенала. Такой
комбинированный наркоз, по его наблюдениям, может
проводиться длительное время и редко сопровождается
осложнениями.

Гексеналовый или пентоталнатриевый наркоз в пер-
вые сутки после тяжелого радиационного комбинирован-
ного поражения протекает так же, как и при чистой

196

И Дей-
тедует
ернод
родол-
ясняет
ОТНЫХ
МИН
гетик.
собак
емени
раза

лучевой болезни. Применение гексенала в период раз-
гара острой лучевой болезни ПТ степени вызывает очень
глубокий и продолжительный наркоз, не выходя из ко-
торого почти все животные погибают.

Эфирный наркоз не оказывал существенного отри-
цательного действия на течение и исход лучевой болезни
у морских свинок и собак, оперированных в первые сут-
ки после радиационного комбинированного поражения.
Эфирный и морфинно-эфирный наркоз, применяемый
в скрытый период и особенно в разгар острой лучевой
болезни, отягощает течение радиационных комбиниро-
ванных поражений (Г. М. Горбань, 1957).

Гипотермия и сульфат магния не оказывали отрица-
тельного влияния на течение и исход лучевой болезни
(Л. Гемпельман и др., 1954).

По данным Я. И. Векслера (1958), гипотермия на
фоне эфирного наркоза (опыты на кошках) оказывает
отрицательное действие на течение и исход лучевой
болезни.

Местное обезболивание новокаином (Г. М. Горбань
1957; И. Я. Тихонин и др. 1957; П. В. Васильев,
П. П. Саксонов, 1958) не вызывает каких-либо сущест-
венных осложнений у облученных животных. Правда,
в период разгара лучевой болезни обычные дозы ново-
каина не вызывали полной анестезии и приходилось уве-
личивать количество препарата на 25—40%' по сравне-
нию с его количеством у необлученных животных.

Спинномозговая анестезия и ректальный наркоз, по-
видимому, не найдут применения при комбинированных
радиационных поражениях, так как первая вызывает
значительное падение артериального давления, а второй
может осложнить течение патологического процесса,
развивающегося в кишечнике при лучевой болезни.

Г. М. Горбань (1957), Г. Т. Черненко (1957, 1964),
В. А Козлов (1965), В. А. Козлов и др. (1968), П. П.
Саксонов (1968), 3. Ф. Лоскутова, П. П. Саксонов
(1973) и др. в опытах на различных видах животных
установили, что аминотиолы значительно усиливают
наркотический эффект хлоралгидрата, уретана, закиси
азота и особенно гексенала и других производных бар-
битуровой кислоты (табл. 52—54).

В опытах на облученных мышах получена такая же
закономерность, как и на необлученных (3. Ф. Лоску-

това, П. П. Саксонов, 1973).
197

Таблица 59

т адиопротекторов на на
иного введения р Ё ‘рко-
Влияние внутри гексенала у облученных животных
(П. П. Саксонов и В. А. Козлов, 1968)

ет Средняя

Е ПродОлжИь Увеличение

| тельность продолжитель-

= бокового ности наркоза р
И и 2 положения по сравнению

Е в минутах с контролем

5” (Мм)

Гексенал 100 мг/кг
{ПокролЬ 40 132,8==18,7 = —
Е 5
амин 100 мг/кг-- :

|гексенал 100 мг/кг 20 304,0-=29 В 2,3 раза 0,001
Цистамина хлоргидрат э
100 мг/кг-Егексенал
100 мг/кг 40 307,7==54,7 В 24» 0,01
Цистамина бромгидрат
100 мг/кг--гексенал . у .
ое 40 396,632 ВЗ > 0,001

Примечание. Дозы протекторов указаны из расчета на основание.
Это относится и к опытам, приведенным в табл. 55, 56.

Таблица 53

Влияние внутрибрющинного введения цистамина гидробромида на
наркотический эффект гексенала у облученных животных
(П. П. Саксонов, В. А. Козлов, 1968)

з Средняя
Я НЕ Увеличение
ельность ж-
Препараты и их дозы ы бокового ^ а неь Р
5 положения г по сравнению
= в минутах с контролем
я. |- (М-м.- -

Гексенал 50 мг/кг г:

ре ры : 40 18,0-=0,7*
‘истамина. гидробромид.

100 мг/кг--гексенал

т/кг - - :
рые 40° 40
Гексенал 30 мг/кг 1510,2 В 2,2 раза 0,05
(контроль) 40

-40 1340,3 ыы —
Цистамина ‚ гидробро- Е
мид 100 мг/кг-+гек- к
сенал 30 мг/кг 40 ЗЗ, А-а, 2+ Более чем в
* Нет наркоза у 12 мышей. -
** Наркоз отсутств р те
*** Наркоза нет у Е: к

0,001

——

ование
95, 56,

ца 53
10а на

их
аа
р

` М

Таблица 54

Влияние внутрибрюшинного введения радиопротекторов на нарко-

тический эффект хлоралгидрата у облученных животных
(П. П. Саксонов и В. А. Козлов, 1968)

ее Средняя
Е: продолжи- Увеличение
Е тельность продолжитель-
Препараты и их дозы ь бокового ности наркоза Р
8 положения по сравнению
с в минутах с контролем
Л. (М=м)

Хлоралгидрат 350 мг/кг

(контроль) 40 80,1-=10,8 — —
В-Меркаптопропил-

амин 100 мг/кг

Хлоралгидрат

350 мг/кг 20 114,0=11,2 В 1,4 раза 0,05
Цистамина гидробро-

мид 100 мг/кг--

Хлоралгидрат 350 мг/кг 20 107,2 В 4.3 0,05

Эти данные, на наш взгляд, представляют определен-
ный интерес для хирургии и указывают на возможность
значительного снижения дозы наркотиков, что при со-
хранении наркоза достаточной глубины и продолжитель-
ности уменьшит вероятность возникновения опасных
побочных влияний наркотических веществ. Кроме того,
следует иметь в виду, что аминотиолы снижают проница-
емость сосудов, уменьшают время свертывания крови
и могут оказать благоприятное влияние на течение и
исход острой лучевой болезни. Все это дает основание
полагать, что применение радиопротекторов аминотио-
лового ряда вместе с препаратами барбитуровой кисло-
ты для наркоза при радиационных комбинированных
поражениях является целесообразным.

На основании имеющихся собственных и литератур-
ных данных можно сделать следующее заключение.
Реакция облученного организма на наркотики находится
в определенной зависимости от степени тяжести луче-
вой болезни, периода ее развития, функционального
состояния организма и химической природы наркотика.

Эксперименты свидетельствуют о том, что применение
барбитуратов в начальный и скрытый периоды острой
лучевой болезни должно проводиться с осторожностью,
а в период разгара оно противопоказано. Эфирный нар-

199

коз допустимо использовать в а скрытый пе.
риоды острого лучевого к - а т котика, как
правило, для получения глубокого наркоза необходи,
меньше, чем для необлученных Е Примень.
ние эфира для наркоза в период ый заболевания
следует считать противопоказанным. 2акись азота може
быль использована во все периоды лучевой болезни,

Местная анестезия не имеет противопоказаний в на.
чальный и скрытый периоды заболевания; с некоторой
осторожностью она может применяться и в период раз-
гара лучевой болезни. Целесообразно использование
радиопротекторов аминотиолового ряда вместе с пре.
паратами барбитуровой кислоты для наркоза при радиа-
ционных комбинированных поражениях.

Анальгезирующие и жаропонижающие вещества

В комплексе симптоматических средств терапии лу-
чевой болезни определенное место занимают анальге-
тики и антипиретики (морфин, промедол, кодеин, амидо-
пирин, анальгин и др.). Назначение анальгетиков обыч-
но облегчает общее состояние больного. Так, например,
Л. Гемпельман с соавторами (1954) применяли кодеии
и морфин для уменьшения болей в области кистей рук
у больных, пораженных ионизирующими излучениями
при аварии уранового реактора. Между тем, по данным
ряда авторов (В. Б. Розен, А. А. Рогов, 1959), чувстви-
тельность к указанным веществам при радиационных
поражениях, особенно в разгаре заболевания средней и
тяжелой степени, повышается. Так, например, по наблю-
Ддениям Г. .М. Горбаня (1957), морфин в период раз-
гара острой лучевой болезни вызывает более глубокий
и более продолжительный сон, чем у необлученных
животных. Автор рекомендует в этот период болезни
уменьшать дозу препарата на 17. и даже на у обычно
применяемой в медицинской практике. По-видимому, это

мы в такой же мере и к другим препаратам из
руппы наркотических анальгетиков.
о отношению к ан

лат натрия) такж
ности облученног

200

'Ва

ти лу-
аЛЬьгГе-
МИДО-
обыч-
имер,
одеин
й рук
1ИЯМИ
ННЫМ
СтВИ-
ННЫХ
ней И

Так, например, в экспериментах установлено, что токси-
ческий эффект от амидопирина и антипирина у облучен-
ных животных наступает от значительно меньших доз,
чем у здоровых.

Летальная доза антипирина и амидопирина для крыс
и мышей в период развития у них острой лучевой болез-
ни уменьшалась в 1'/2— 21/5 раза по сравнению с таковы-
ми для интактных животных. Менялся и характер судо-
рог, появляющихся от больших доз этих препаратов.
Судороги в период разгара болезни появлялись значи-
тельно позже, протекали вяло, атипично, а нередко и
вовсе отсутствовали. При попытке добиться их получения
путем дополнительного введения препаратов животные
погибали, а судороги так и не развивались.

Кроме того, применение амидопирина, антипирина и
салицилата натрия в период острого развития лучевой
болезни значительно отягощает ее течение и увеличи-
вает число смертельных исходов. Следует также указать
на повышенную опасность развития агранулоцитоза от
длительного применения амидопирина при лучевой
болезни, тем более что гемопоэз при этом уже угнетен.
Поэтому можно согласиться с мнением некоторых авто-
ров о недопустимости при радиационных поражениях
применения амидопирина, например, для разведения
антибиотиков (Н. А. Куршаков, Н. С. Глазунов, П. М.
Киревв, 1960).

Следовательно, при назначении анальгезирующих и
жаропонижающих средств необходимо проявлять опре-
деленную осторожность в выборе доз препаратов. Целе-
сообразно начинать применение лекарственных веществ
с малых доз, чтобы получить желаемый эффект, не утя-
желяя течения радиационного поражения.

Стимуляторы центральной нервной системы

Из этой группы лекарственных веществ наиболее
подробно изучен стрихнин. Рядом авторов (Т. Тенчов
и др., 1955; С. Н. Александров, К. Ф. Галковская, 1957;
МФ. Сбитнева, 1960; П. М. Леонов, 1961) было уста-
новлено, что применение стрихнина в начальный, скры-
тый и восстановительный периоды лучевой болезни ока-
зывает благоприятное влияние на течение и исход за-
болевания, а в период разгара утяжеляет течение ра-
диационного поражения. Однако картина токсического

201

отравления стрихнином у облученных Животных |
является иначе, чем у здоровых (П. П.
П. В. Васильев, 1958). Характер стрихниновых Судоро,
в начальном и скрытом периодах и особенно В период
разгара-лучевой болезни существенно меняется. Судогс.
ти появляются значительно позже и протекают боль,
вяло и длительно. В период разгара заболевания чув.
ствительность к стрихнину может повышаться в 2 раза
Из изложенного выше можно заключить, что в На-
чальном, скрытом и восстановительном периодах ост.
рой лучевой болезни назначение стрихнина возможно
в обычных дозах, а в период разгара, если в этом буде
необходимость,—в половинной дозе и даже меньше
Исследованиями, проведенными советскими авторам:
(В. Д. Рогозкин, М. Ф. Сбитнева, 1960), установлено, что
отечественный заменитель стрихнина секуринин также
оказывает положительное влияние на течение и исход
острой лучевой болезни при его применении в начальный
и скрытый периоды заболевания. В разгаре заболевания
улучшения от введения препаратов не наблюдается.
Использование секуринина в период выздоровления
ускоряет репарационные процессы. Однако чувствитель-
ность к секуринину после облучения, так же как и к
стрихнину, повышается.
‚Представляют
действия п

форы,

аксоно

› а наоборот, усиливает действие нар-
котиков. Из сказа в ая }

значаются в минимальных тера-
певтических дозах по ст

При поражечиях ио

низирующими излучениями изме-
няется реакция орган

изма и на стимуляторы дыхания

202

Исход
1ЛЬНЫЙ
вания
ается.
ления
итель-
Кик

ностях
и кам-
приме-
ченко

(лобелин, цититон, коразол и др.). Как показали эксиё-
риментальные исследования (П. В. Васильев, П. П. Сак-
сонов, 1958; С. Б. Данияров, 1970), в начальном и скры-
том периодах острого радиационного поражения лобе-
лин, цититон и отчасти коразол, применяемые в терапев-
тических дозах, более резко возбуждают дыхание. При
этом степень повышения чувствительности зависит от
тяжести радиационного поражения. При лучевой болез-
ни средней и особенно тяжелой степени изменение
реактивности организма по отношению к стимуляторам
дыхания, как и к другим препаратам, более выражено,
чем при легких поражениях. В период разгара лучевой
болезни возбуждающий эффект дыхательных аналепти-
ков почти не проявляется. Более того, как показано в
эксперименте, в этот период лобелин и цититон в боль-
шинстве случаев угнетают дыхание и нарушают его
ритм, а в отдельных случаях наступает паралич дыхания
(П. В. Васильев, П. И. Саксонов, 1958). Аналогичные
данные получены И. В. Бондаренко (1960) в отношении
коразола. Им установлено, что введение этого препара-
та при лучевой болезни в большинстве случаев сопро-
вождается не повышением газообмена, а его снижением.
Этот эффект особенно часто наблюдается в пернод раз-
гара заболевания.

Имеющиеся в литературе материалы дают основание
заключить, что применение стимуляторов дыхания —
цититона и лобелина— при лучевой болезни должно
проводиться с осторожностью в период разгара заболе-
вания средней и тяжелой степени. При этом обычно
используемые дозы препаратов должны быть уменьшены
в 11/2 раза. Что же касается коразола, то вряд ли
можно рекомендовать его для стимуляции дыхания при
лучевой болезни, особенно в период ее разгара.

Сердечно-сосудистые средства

Как известно, ионизирующие излучения вызывают
ряд изменений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Эти изменения могут развиться уже вскоре после облу-
чения и носят фазовый характер в зависимости от перн-
ода развития лучевой болезни. Глубина нарушений за-
висит от тяжести радиационного поражения. -

Для нормализации деятельности сердечно-сосудистой
системы у пораженных ионизирующей радиацией тре-

203

буется применение в о ООС
средств. Большая необходимост ^ СРедетвах
ред - национно-комбинирова

возникает в случаях раду : ННЫХ
поражений, а также при наличии у пораженных сопут-
ствующих заболеваний сердечно о оатемы,

В. В. Закусов (1924) в лаборатории Н. П. Кравкова
первым доказал изменение реактивности сосудов облу-
ченного организма по отношению к сосудосуживающим
и сосудорасширяющим препаратам. К настоящему вре-
мени имеется литература об особенностях действия ряда
препаратов (адреналин, норадреналин, мезатон, ацетил-
холин, карбахолин, атропин, нитроглицерин, гистамин,
питуитрин, никотин, папаверин, сердечные гликозиды
и др.) при радиационных поражениях и, в частности,
на сердечно-сосудистую систему и гладкую мускулатуру
кишечника.

Эти экспериментальные исследования и некоторые
клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при
ионизирующих поражениях реакция сердечно-сосудистой
системы на воздействие химических веществ нередко
протекает иначе, чем у здорового, необлученного орга-
низма. Так, например, многие авторы наблюдали сни-
жение сосудосуживающего эффекта адреналина, питу-
итрина и других веществ в начальный и скрытый
периоды лучевой болезни и повышение его в разгар
заболевания.

При введении адреналина,
более высокое повы

О раз меньше смер-
: ного организма (П. В. Васильев,
т П. Саксонов, 1958; В. Е. Белай и др., 1961). Нередко
меет место извращенная реакция сердечно-сосудистой
системы на адреналин, атропи

/ н, гистамин и гие меди-
аторы (А. А. Никулин, 1966; А. В. п, 1958.

Б. Данияров, 1970)” Чувствительность животных к
токсическим дозам симпатомиметических аминов в пери-
од разгара лучевой болезни значительно повышается

204

29 2

питу-
ЫТЫЙ
азгар

дется
при
ссор"
‚ Ла-
959).
одае"

(Н. К. Хитров и др. 1966; П. П. Саксонов, 197
3. Ф. Лоскутова, П. П. Саксонов, 1973).

Следует отметить, что токсические и смертельные до-
зы адреналина вызывали менее выраженный отек лег-
ких у облученных животных. Как известно, зрачок изо-
лированного глаза лягушки под влиянием адреналина
расширяется. Это действие адреналина в первые суткн
после облучения усиливается, а в разгар болезни, как
правило, оно либо отсутствует, либо извращается, т. е.
адреналин вместо расширения зрачка вызывает его
сужение (миоз). Свойственный многим аминам феномен
тахифилаксии у облученных животных или резко осла-
бевал, или полностью отсутствовал.

Депрессорная реакция у облученных животных на
сосудорасширяющие вещества (нитроглицерин, папаве-
рин и др.) изменяется в определенном соответствии с
фазными изменениями реакции на сосудосуживающие
препараты. В экспериментах С. П. Гроздова и Б. Б. Мо-
роза (1959) наблюдалось отсутствие или резкое ослаб-
ление депрессорной реакции на нитроглицерин в период
выраженных клинических проявлений лучевой болезни.
Иногда отмечается извращенная реакция на нитрогли-
церин — вместо понижения артериального давления на-

блюдается его повышение. ° ь

В период выздоровления происходит постепенная
нормализация реакции организма на сосудосуживающие
и сосудорасширяющие вещества.

В экспериментах Н. А. Реут (1958) было показано,
что при острой лучевой болезни чувствительность облу-
ченных мышей (700 Р) к сердечным гликозидам значи-
тельно повышается (табл. 55 и 56).

Таблица 55

ость облученных (700Р) белых мышей к строфантину,

Чувствительн
введенному внутрибрюшинно
День после облучения
До Е сам
Доза, мг/кг облучения 3-й 6-й 9-й 12-й

Доза минимально

токсическая 1 0,5 0,5 0,5 0,5
ЛД 3 2,5 2,52 2,45 25
ЛДуо 6 4 4 4 4

205

Таблица 5

5 блученных (700 .Р) мышей к кендозиду, Ве
Чувствительность облученя у внутрибрюшинно ден.

= День после облучения
с ВеиВИНЫВЯ

ь о а
> Доза, мг/кг облучения | зп | = е —
оза минимально
— токсическая 50 30 30 30 30

Автором отмечены особенности в развитии клиничес-
кой картины отравления. После облучения токсические
и смертельные дозы строфантина не вызывали, как обыч-
но, судорог, а отмечались только лишь мелкие фибрил-
лярные подергивания, преобладало состояние общего уг-
нетения, в котором животные и погибали.

По данным Г. С. Короза (1957), в остром периоде лу-
чевой болезни (через 9 нед после облучения кошек в до-
зах 300 и 600 Р) отмечалось повышение чувствительно-
сти сердца к сердечным гликозидам (препараты стро-
фанта, наперстянки, ландыша, черногорки). Так, напри-
мер, в период выраженных клинических проявлений за-
болевания для остановки сердца облученного животного
требуется на 26—38% меньше гликозидов, чем для полу-
чения такого же эффекта у необлученного животного. По
мере выздоровления происходило восстановление чувст-
вительности животных до исходного ‘уровня. Автор свя-
зывает повышение чувствительности с явлениями мио-

ствительности сердечно-
гликозидам не наблюдалось. _

С. И. Ляликов (1959) в опыт
30 мин после облучения (600 Р)
зубца Р, повышение интервала Р

дение строфантина (0,025 мкг/кг)
о указанные изменения. Такая же
206

У

реакция на строфантин наблюдалась и через неделю. Че-
рез. 3—4 нед электрокардиограмма была нормальной.
Действие строфантина в этот период приближалось к
действию на необлученных животных.

При действии радиации в дозе 300 Р изменения на
электрокардиограмме носили менее выраженный харак-
тер. По данным Б. Б. Мороза и С. П. Гроздова (1961),
в течение острого лучевого заболевания (кролики), вы-
званного ?'0Ро и рентгеновыми лучами, последовательно
наблюдаются периоды повышенной и пониженной чувст-
вительности сердца к строфантину.

Очень интересные данные об изменении реактивности
облученного организма к сердечным гликозидам получе-
ны А. В. Лазовской (1960, 1960а, 1965) в опытах на мы-
шах, кроликах и лягушках. В первые сутки после облу-
чения в дозе 800 Р реактивность мышей в отношении
строфантина заметно уменьшалась. При этом смертность
облученных мышей по сравнению с контролем понижа-
лась на 10—50%, а сроки гибели удлинялись на 1—2 ч.
На 15-е сутки реактивность становилась равной реактив-
ности необлученных животных, а в период выздоровле-
ния (21 сут) даже увеличивалась.

Так, например, ЛД» строфантина для необлученных
мышей равна 5,4—6 мкг/г, а для облученных животных
на 1—4-е сутки — 7,4—8,1 мкг/г (на 20—55%), на 21-е
сутки со дня облучения ЛДь строфантина, напротив,
снизилась на 30%' по сравнению с контролем. Таким об-
разом, из приведенных данных отчетливо видна фазность
в реактивности облученного организма в отношении сер-
дечных гликозидов.

А. В. Лазовская связывает изменение реактивности
организма с действием строфантина на центральную
нервную систему, так как изолированные сердца облу-
ченных и необлученных мышей реагировали на строфан-
тин одинаково.

Такого же рода данные были получены этим автором
и в опытах на кошках (1965) еек

В опытах на изолированном 11 зЦи сердце лягушек,
подвергшихся облучению (5000 Р), обнаружено повыше-
ние чувствительности к строфантину, которое наблюда-
лось через сутки после облучения и сохранялось на про-

тяжении всего периода наблюдения (6 нед). Повышение
чувствительности не обнаруживалось на о ином
по Штраубе сердце и на изолированном сердце Ш $1

207

лягушек с С 0) центральной нерв-
ной системой (А. В: = ние чувствите:

Ряд_авторов отмечают а А НЫЕ
гладкой мускулатуры тонкого кии - ВОВ
организма к ацетилхолину, ий — ев. и
другим веществам. Как правило, авторы отмечают по-
вышение чувствительности гладкой о кишеч-
ника и других органов, особенно при больших дозах об-
лучения (Д. И. Зелякова, 1960; Г. В. Капитонова, 1968;
Э. О. Кеель, 1967).

Диуретики. Действие различных диуретиков на облу-
ченных животных неодинаково. Так, например, от теми-
сала (диуретин) был более сильный мочегонный эффект.
Меркузал при спонтанном диурезе оказывал менее выра-
женное диуретическое действие, а при водной нагрузке
или не давал эффекта, или же его действие извраща-
лось, т. е. он тормозил образование мочи.

'Антигеморрагические средства. Одним из ведущих
признаков лучевой болезни является геморрагический
синдром, который, по мнению ряда авторов (Н. А. Кра-
евский, 1957; Л. Ф. Семенов, 1958; П. Д. Горизонтов,
1960; А. К. Гуськова, Г. Д. Байсаполов, 1971), в значи-
тельной мере определяет исход заболевания. Поэтому
понятен интерес исследователей к вопросу о действии ан-
тигеморрагических препаратов у облученных животных.

П. П. Саксоновым и его сотрудниками (11. В. Василь-
ев, П. П. Саксонов, 1958; В. Е. Белай и др., 1961, и др.)
было изучено влияние большого количества антигемор-
рагических средств (кунжутное масло, настой двудомной
Ней ны О перца, симпатомиметин, спер-

: роиновая кислота с глюкозой, гипосульфит на-
тара при острых радиационных поражениях.
а и а будучи эффективными при тех или
т не оказывали антигеморрагическо-
ее я радиационных поражениях и
ме. р ни на один из показателей ге-
протромбина дрома (скорость свертывания, время
6 ‚› проницаемость сосудов, количество тром-

оцитов, ретракция кровяного сгустка и др.). Более того
например, кунжутное масло не то ыы
ромбоое 9 лько не стимулировало
ок В ряде случаев даже угнетало его.
Применение Во на течении заболевания и
ругих препаратов (спермин и
др.), особенно в период разгара болезни.

208

облученных

иЗОНтОв,
В Значи-
Поэтому
ствии ан:
‹ИВОТНЫХ.
‚ Василь:
М, и др.)
утигемор:

Радиопротекторы. В экспериментах было установле-
но, что чувствительность облученных животных к радио-
протекторам увеличивается.

Мазш с соавторами (1964) нашли, что ЛД» цист-
амина при введении внутрь у облученных крыс равна
740 мг/кг, а у необлученных — 1250 мг/кг. С. П. Ярмо-
ненко (1969) продемонстрировал увеличение чувстви-
тельности к АЭТ облученных крыс. Летальная доза его
при введении в прямую кишку для интактных животных
составляла 1000 мг/кг, а у облученных колебалась от
300 до 150 мг/кг, что зависело от дозы облучения.

Чувствительность облученных животных увеличивает-
сяик мексамину (П. Г. Жеребченко, 1971).

Стимуляторы кроветворения. В лечении лучевой бо-
лезни нормализации кроветворения уделяется особое
внимание, поскольку угнетение гемопоэза является од-
ним из ранних и ведущих симптомов заболевания. Этим
главным образом и следует объяснить тот факт, что из
всех лекарственных веществ, используемых в терапии
лучевой болезни, наиболее подробно изучены стимулято-
ры гемопоэза. :

В данной монографии невозможно коснуться всех
исследований, посвященных этому вопросу. Поэтому мы
приводим лишь некоторые работы, иллюстрирующие
установленные закономерности в реакции кроветворных
органов на различные стимуляторы при лучевой бо-
лезни. у

Изучению подвергались пентоксил, нуклеинат натрия,
тезан-25, антианемин, витамины Во, Вв, фолиевая кис-
лота и др. (Ю. Г. Григорьев, 1956; П. В. Васильев, 1. П.
Саксонов, 1958; Г. Д. Бердышев, 1961).

` Экспериментальные исследования и клинические на-
блюдения показывают; что реакция кроветворных орга-
нов на гемостимулирующие вещества и эффективность
гемостимуляции зависят от тяжести и периода развития
лучевой болезни. Экспериментами на различных видах
животных убедительно показано, что при тяжелой степе-
ни заболевания ни один из указанных препаратов, при-
меняемых в начальный период разгара лучевой болезни,
не предотвращает развития лейкопении. Более того, в
период разгара стимуляторы лейкопоэза (пентоксил,
нуклеинат натрия, тезан-95) вызывают сравнительно бы-
стро истощение костного мозга и утяжеляют течение за-

болевания.
209

ИВ

С результатами аи исследований с.
гласуются и данные о наблюдений. Так, =
пример, Ю. Г. Григорьев (1956) не ети Стимулит
ющего действия от применения тезана-2о у больных у
ком на фоне лейкопении, вызванной лучевой терапией
М. П. Домшлак и Л. Б. Кознова (1959) ‘наблюдали пе.
стойкий стимулирующий эффект пентоксила при лучевой
лейкопении. К этому следует добавить, что местное облу.
чение при рентгено-радиотерапии не приводит к истощь.
нию костного мозга, как это имеет место при тяжелых
радиационных поражениях, вызванных общим воздейст.
вием ионизирующих излучений. Однако и при лейкопе-
нии, наблюдаемой при лучевой терапии, стимуляторы
лейкопоэза часто не оказывают положительного дейст-
ВИЯ.

Аналогичная реакция кроветворных органов при ост-
рой лучевой болезни наблюдается и по отношению к сти-
муляторам эритропоэза — витаминам В+12, Вз и др. (В. Д.
Рогозкин, М. Ф. Сбитнева, 1960; Г. Д. Бердышев, 1961).

В период выздоровления, когда отмечаются признаки
восстановления гемопоэза, стимуляторы, как правило,
вызывают улучшение состава крови.

Как показывают экспериментальные исследования,
при лучевой болезни средней степени применение стиму-
ляторов в начальном периоде иногда приводит к более
быстрому развитию лейкопении и тромбопении. В период
разгара болезни терапевтические дозы стимуляторов так-
же часто не оказывают благоприятного влияния на кро-
ветворение, а повышение доз препаратов ухудшает тече-
ние заболевания. Поэтому при средней степени лучевой
болезни стимуляция гемопоэза в период разгара должна
проводиться только при условии, если по отношению к
препарату проявляется положительная ответная реакция
органов кроветворения. В период выздоровления все сти-
т благоприятное действие. Примене-

Ы ана-25 и других препаратов приводит
к увеличению клеточных элементов костного мозга, на-
растанию числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов

в периферической крови (В.’Б
Таким образом н.в: Б- Фарбер, 1957)

› применение лекарственных веществ
для стимуляции гемопоэз

а должно п учетом
тяжести и периода с и

функциональной во
костного мозга.

Лучевой болезни, а также с учетом
зможности системы крови, особенно

Г признакл
‹ правило

’

ледован
‘ние стим
ит к более
н, В период

Химиотерапевтические препараты

Установлено, что инфекции при лучевой болезни при-
надлежит важная роль в развитии радиационного пора-
жения. Она не только отягощает течение основного пато-
логического процесса, но в ряде случаев является и при-
чиной смертельных исходов. Поэтому в терапии лучевой
болезни большое внимание уделено химиотерапевтичес-
ким препаратам. Многочисленные литературные данные
свидетельствуют о том, что в эксперименте и в клинике
применение антибиотиков, особенно с широким спектром
действия, всегда оказывало благоприятный терапевти-
ческий эффект (П. Д. Горизонтов, 1960). Однако, про-
водя работы с целью ‘изучения терапевтической ценности
антибиотиков при лучевой болезни, авторы в ряде слу-
чаев отмечали и побочные или неадекватные эффекты.

Так, например, Н. В. Раева с соавторами (1959) по-
казали, что у облученных собак при применении хлор-
тетрациклина наблюдается снижение прочности капилля-
ров и на месте инъекции могут появляться тромбофлеби-
ты. Этими же авторами отмечено при парентеральном
введении хлортетрациклина, стрептомицина и колими-
цина четко выраженное усиление геморрагического
синдрома. Стрептомицин и хлортетрациклин, а также эти
препараты в комбинации с бензилиенициллином при
длительном применении у облученных животных вызы-
вают, как правило, угнетение эритропоэза.

В период восстановления регенерация лейкобластиче-
ского и эритробластического ростков костного мозга у
леченных антибиотиками животных происходит более
медленно. Отрицательное действие стрептомицина, хлор-
тетрациклина и некоторых других антибиотиков на кро-
ветворение требует при проведении терапии этими пре-
паратами контроля за состоянием периферической кро-
ви, а в отдельных случаях и исследования пунктатов ко-
стного мозга.

Эффективными средствами для предупреждения раз-
личного рода инфекционных осложнений (пневмония, ан-
гина и др.), а также желудочно-кишечных расстройств
при лучевой болезни являются сульфаниламидные пре-
параты (норсульфазол, фталазол и др.). Однако в экспе-
риментах ряда авторов при применении сульфанилами-
дов после облучения на фоне общего их благоприятного
действия отмечалась тенденция к усилению анемии. В пе-

211

О ВЫ ейхобластическог те
рации эритробластического и’ ‘ого рост.
ков костного мозга. Поэтому при провед - сУльфанил.
амидотерапии, как и при назначении антибиотиков, необ.
ходим контроль за состоянием кроветворения.
— Кроме того, следует иметь в виду и возможные ос.
ложнения, встречающиеся при длительном применении
сульфаниламидов в обычной клинической практике (от-
ложения кристаллов и аморфных конкрементов ацетили-
рованных сульфаниламидов в мочевыводящих путях).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что в ря-
де случаев у облученных животных при применении хн-
миотерапевтических препаратов могут наблюдаться по-
бочные явления, связанные с изменениями реактивности
организма. Все это требует от врачей проведения тща-
тельного контроля за состоянием периферической крови
и кроветворных органов, геморрагическим диатезом, сос-
тоянием органов пищеварения и другими показателями
реактивности организма.

С целью уменьшения неблагоприятных осложнений
и повышения эффективности рекомендуется циклическое
применение антибиотиков со сменой одного другим, од-
новременным назначением витаминов, антигеморрагиче-

ских средств, иногда следует назначать антигистаминные
препараты.

о поражения, периода раз-
бенностей фармакодинами-
го дозы, пути введения, ви-

лишний раз подчеркивают
я И. П. Павлова и Н.

В насто
ящее время недостаточность имеющихся экс-

перимента
тра данных, а также ограниченный объем
позволяют однозначно судить о механиз-

212 :

Зателяуи

ожнений
лическое
уГИМ, Од-
эррагиче-
гаминные

то том,

ме особенностей фармакодинамики тех или других Л6-
карственных препаратов при радиационных поражениях.
Однако ясно, что лучевая болезнь — это генерализован-
ный патологический процесс, при котором страдают адап-
тационные механизмы организма, проницаемость клеточ-
ных мембран, детоксикационная функция печени и т. д.
В практическом аспекте важно подчеркнуть, что при-
веденные в настоящей главе факты следует учитывать
при разработке схемы комплексной терапии лучевой бо-
лезни. На наш взгляд, без предварительных эксперимен-
тальных исследований не следовало бы назначать те или
другие лекарства больным при лучевой болезни, так как
сведения, полученные в эксперименте на здоровом жи-
вотном, и данные, полученные в клинике на людях, при
нелучевой патологии совершенно недостаточны. *

< ГЛАВА УП
ТЕРАПИЯ ЛУЧЕВОЙ БОЛЕЗНИ

Как известно, фармакохимическая, биологическая и
локальная защита (частичное экранирование отдельных
радиочувствительных органов) могут в значительной
степени ослабить поражающий эффект радиации, облет.
чить тяжесть лучевой болезни, спасти от смертельного
исхода. Однако ни один из этих видов защиты не пре-
дотвращает развитие самого патологического процесса,
Поэтому все пострадавшие (применялась защита или не З
применялась) будут нуждаться в лечении. Правда, эф- 1
фективность этой терапии у защищенных будет значи- | |
тельно сильнее, чем у незащищенных.

Е Для лечения лучевой болезни не существует, да и
вряд ли когда-либо будет найдено какое-нибудь одно
специфическое средство, при ней применяется комплекс-
ная терапия (П. Д. Горизонтов, 1960; А. И. Бурназян,
1968; А. Г. Гуськова, Г. Д. Байсаголов, 1971, и др.). Су-
ществуют сложные и упрощенные схемы комплексной
терапии лучевой болезни. Упрощенные схемы предназна-

чены для терапии в условиях массового поступления
больных.

лексной терапии типичной формы острой лучевой болез-
оп

ходах заболевания.

В этой связи ‘лечебные мероприятия должны быть на-
правлены в первую очередь на:

—Й Оказание помощи п

ри первичной реакции:
— замещение и восста т шенной ,

новление нарушенной еятель-
ности кроветворных органов; г .
— предупреждение и
осложнениями; У =

— профилактику и леч
ение геморраг 3
ма (А. К. Гуськова, Г. вр

| е в ту или другую схему комл- 4
Байсаголов, ПОУАВ

214

- Равда, %
будет знач:

еству ет, Да

®-Нибудь одно
ся Комплекс

(
И. Бурназяь
71, и др.). 0.
с комплекс

|

мы предназ"
ни

Кроме этих патогенетических средств, в схеме комп-
лексной терапии должны предусматриваться и использо-
ваться и симитоматические средства, направленные на
поддержание и улучшение деятельности всех органов и
систем, безусловно страдающих в той или иной степени
при острой форме лучевой болезни.

В связи с неуклонным прогрессом фармакотерапии и
разработкой новых трансфузионных, антибактериальных
и других средств и методов их применения мы сочли це
лесообразным в этой главе не приводить конкретные ре-
комендации и инструкции по лечению, а изложить лишь
в общих чертах основные принципы терапии острой лу-
чевой болезни. Конкретные препараты, рецептуры и ин-
струкции по их применению очень быстро могут утратить
свою практическую значимость, а общие принципы вряд
ли могут существенно измениться В ближайшие 5—6 лет.

Оказание помощи при первичной реакции сводится
к применению средств, уменьшающих выраженность ди-
спепсического синдрома и дающих детоксикацию. Пока-
зан прием антигистаминных средств (типа димедрола,
пипольфена) и препаратов группы атропина. Показано
раннее применение комплекса витаминов. В настоящее
время пока нет эффективных средств, которые бы при-
останавливали деструкцию кроветворной ткани или же
способствовали более быстрому развитию репаративных
процессов в последней.

Что касается трансплантации аутологичного или же
аллогенного костного мозга, применения препаратов
ДНК и РНК, переливания форменных элементов пери-
ферической крови, то пока нет однозначного решения
о целесообразности использования этих средств в схеме
комплексной терапии лучевой болезни.

Как известно, инфекционные осложнения весьма су-
щественно отягощают течение лучевой болезни и явля-
ются одной из основных причин смертельных исходов.
Эффективными средствами в борьбе с инфекционными
осложнениями являются антибиотики с широким спект-
ВОН в больших дозах. Эффектив-

т учевой болезни убедительно
а м - экспериментальных ис-
ман и др., 1954; Е. А. Абатурова 71957; п. а
1960; А. А. Багдасаров И ыы 1961; "А — о
1964). > ‚ А. И. Бурназян,

ы 1

215

Целесообразно для В о. ЭН.
догенной микрофлоры желудочно-к б т
ть сульфаниламидные препараты, не обладающие
и езорбтивным действием, типа фталазола, Пока
ею решения о сроках начала и показаниях
к антибактериальной терапии при острой лучевой болез.
ни. Одни авторы рекомендуют назначать антибиотики
как можно раньше (А. К. Гуськова, Г. Д. Байсаголов,
1971), а другие — после того, как количество лейкоцитов
в периферической крови упадет до 1000 и ниже.

Для борьбы с геморрагическим синдромом назначают
препараты, уменьшающие проницаемость сосудистой
стенки и влияющие на отдельные фазы процесса сверты-
вания крови. Больным с указанной целью назначают ас-
корбиновую кислоту, хлорид и глюконат кальция, рутин,
цитрин, викасол, препараты серотонина, фибриногена,
эпсилон-аминокапроновую кислоту. По наблюдениям
клиницистов, из всех указанных выше препаратов эпси-
лон-аминокапроновая кислота оказалась наиболее эф-
фективной. :

Существенное значение в лечении больных имеет ор-
ганизация ухода, режима, полноценного калорийного пи-
тания. Пища должна быть богата белками, отличаться
рациональным распределением в ней основных ингреди-
ентов и должна быть вкусно приготовлена. Особого вни-
мания у тяжелобольных требуют мероприятия, связан-
ВВ соблюдением асептического режима, уходом за ко-
жей и слизистыми оболочками, и обычные гигиенические
манипуляции.

Экспериментальные данные, полученные на крупных
лабораторных животных (собаках и обезьянах), свиде-

же очень простая схема комп-
щая из набора антибиотиков и
ри надлежащем уходе и хорошем
Но высокий терапевтический эф-

ь
|
а ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ъ у к == 0—0
2, №
г Вам
Во ай
м К
0\ ж у В предлагаемой читателю монографии представлены
ЗНау, данные литературы и результаты собственных исследо-
Ще УЖ у ваний по двум основным разделам радиационной фарма-
а ав, КОЛОГИИ: влияние лекарственных (химических) веществ
Начакт на реактивность организма по отношению к воздействию
ЛЬЦия, р . ионизирующей радиации и особенности действия ле-
бро карств на облученный организм.
наблюден и Первый раздел, т. е. влияние химических веществ
аратов это на искусственную радиорезистентность, разрабатывает-
` ся довольно широко во многих странах мира, чего, к с0-

ан

более 3 жалению, нельзя сказать об исследованиях по второму
разделу. Фармакологи до сих пор не уделяют должного

1Х имеет ор. внимания исследованиям, посвященным изучению реак-

орийноом: ций облученного организма на лекарственные вещества.
‚ отличаться В этой книге далеко не все вопросы радиационной
ных ингреди фармакологии нашли свое отражение. Да авторы и не
Особого вн ставили перед собой такой задачи. Мы в основном стре-
тя, СВЯЗаЕ мились рассмотреть только главные, на наш взгляд, воп-
Ома росы, которые имеют непосредственное отношение к
ход ские проблеме изыскания противолучевых средств и только
ити при лучевой болезни; вызванной внешним воздействием
ых радиации. Эта проблема была и сейчас остается акту-
на вру е альной проблемой радиобиологии и радиационной меди-
‘нах т и цины и, в частности, радиационной фармакологии.
схема с р Мы старались объективно рассмотреть имеющиеся
| блотике а фактические данные, однако нам, очевидно, не удалось
хоро, избежать и некоторой субъективности в трактовке тех
де ий я или иных положений. Основанием для этой субъективно-
те ы сти является наш многолетний личный опыт исследова-
5х р’ Х, ний в области радиобиологии и радиационной фармако-
НХ ‹ логии.
де И и Естественно, наш опыт может отличаться от опыта
Я рлй т в других исследователеи. Это обстоятельство, как нам ка-
Ро 008%. и! жется, может вызвать полезную дискуссию, а главное
ой о привлечь внимание специалистов к вопросам радиацион-
ях ий ной фармакологии.
Я ии Г 217

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОЙ ЛУЧЕВОЙ БОЛЕЗНИ
У ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

Клиника острой лучевой болезни у крупных лабораторных жи:
вотных (собаки, обезьяны, свиньи и др.) достаточно полно описана
многими авторами. У этих животных все синдромы лучевой болезни
достаточно хорошо выражены и не составляет большого труда дать

шла должного отражения. Экспериментаторы, как правило, мало
обращают внимания на клинику лучевой болезни у грызунов, в луч-
шем случае фиксируют падение массы, редко — количественный со-
став форменных элементов периферической крови. А между тем и
у грызунов симптоматика лучевой болезни поддается количественной

. Саксонова.
Крысы и мыши обл

дозы облучения цем облучении находятся в зависимости от
> времени облучения (экспозицин),
© состояния организма и др. Чем

нее выражен поражающий эффект.
Н.
дней продолжительности их жизни, то и она, конеч-

И ПРило

ы Жени,

ораторных жь
ПОЛНО описана
Чевой болезни
го труда дат
Что касается
лабораторных
ературе не на:
правило, маю
ызунов, В пу"
ес? венный 0’

между те |
кол ;чественно!

ЛЬ ой" тали
Оль : в

ся 20
кар
зват

котор

но, в известной мере зависит от дозы об
чие не столь существенно облучения. Одн

ако э
В отношении чувствительно ако это разли-

Табли
Смертельные исходы У крыс при дозах облучения м |

Разница
Пол © Процент
5 погибших вх ельних т
я ей исходах
Самцы 701 77,4 51,6 —
Самки 720 61,2 == 1,82 16,2 6,64

и |

Таблица 2

Смертность крыс при различных дозах облучения
ЕТ НЕЕ НЕЕ ЗВАНИЕ НЕВЫ еее: СУ

Эа. ол Число Процент ; а .
ЗЕЕ крыс | погибших =в% тельных т
=? Е исходах

650 Самцы 69 49,6 = 6,01 — —
Самки 52 24,2 555.9 25,4 3,03

700 Самцы 85 53,5 5,4 — —

Самки 94 28,7 ==4,36 24,8 3,3

750 Самцы 374 82,4 и =
Самки 432 69,6 = 1,85 12,8 4,23

800 Самцы 173 90,8 52,21 — —
р Самки 142 85,3 Зе 5,5 1,19*

850 Самцы 5 96,6 21,51 — се
-- Самки Аб 96,0 -=1,52 0,6 0,27*

900 С т 56 48,2 = 1,85 — —
Си 59 96,2 422.23“. 56 0,6*

* Различие в смертности у самцов и самок недостоверно.

Из табл. 2 видно, что наиболее четко р о т
ности у самок и самцов при дозах р — м
четко — при дозе 800 Р, а при дозах 50—90 В и
сутствует. Такая же закономерность наблюдается
мышей (табл. 3).

Степень тяжести
зависят и от исходной м

и исход острой лучевой болезни, по-видимому,
ассы тела крыс (табл. 4, 5).
219.

Таблица,

Смертность мышей при различных дозах облучения
эк ®

Разница

Число | Процент в% Е

погибших о тельных Т
мышей Е

Самцы 56,6
Самки 34,2

Самцы
Самки

Самцы
Самки

Таблица 4

Смертность крыс в зависимости от их. исходной массы
(при дозе облучения 750 Р)

Процент погибших

Средний вт ^

самцов самок

До 170 _— 922 76,6
Об Ва 66,5
>21 > 250 > -83,1 61,1
» 251 » 200 м. _64,2 60,3
» 291 и больше : 42,3

к Ее. ао
„Смертность крыс 3—4-месячного возраста
(ри 003е облучения 750 во

Пределы

колебаний
‘массы, г

Процент
погибших

крысят и старых крыс (2—21'/

зучам несколько выше, чем у половозрелых

месячных). ‚>
220 ся

ь ба Иа
Ной массы

=

самок

6
5
бы |
603

м =

Острая лучевая болезнь у крыс

При дозах облучения 650—900 Р у крыс развивается острая
форма лучевой болезни И и ИП степеней. Начиная со 9-го дня после
облучения, а иногда несколько позже у подавляющего большинства
крыс наблюдается заметное общее угнетение. Они становятся мало-
подвижными (как днем, так и вечером), сонливыми, слабо реагиру-
ют на внешние раздражители. Шерсть взъерошена, матовая, ломкая,
легко выдергивается, однако облысения не наблюдается. Совершенно
отчетливо ослабевает «рефлекс чистоплотности». Корм едят вяло и
съедают его значительно меныше, чем необлученные, но полного от-
каза от корма даже у крыс, находящихся в тяжелом состоянии, как
правило, не наблюдается. Воды пьют меньше, чем необлученные. В
течение первой недели у 25—60% крыс наблюдается частый и жидкий
стул, у 5—10% — понос с примесью крови, который длится 2—4 дня
и очень редко более 5 дней, у 30—80% нарушается мочевыделитель-
ная функция почек. С конца первой половины (иногда раныше) у
40—60% крыс можно обнаружить серозно-кровянистые выделения
из носа и глаз; вокруг глаз и реже вокруг носовых отверстий обра-
зуются плотно сидящие корочки темно-коричневого цвета.

У 18—35% крыс отекают морды, у 2—5% наблюдается кровоиз-
лияние в сетчатку глаза. В разгар болезни видимые слизистые обо-
лочки бледнеют. Глазное яблоко вместо вишнево-красного цвета ста-
новится бледно-розовым. Глазные щели сужены.

Все перечисленные признаки лучевой болезни наблюдаются не
только у впоследствии погибших, но и у выживших крыс, правда,
у последних они менее выражены и встречаются реже (табл. 6).

Таблица 6

Признаки острой лучевой болезни у погибишх и выживших крыс
(при дозе облучения 750 Р)

Признаки лучевой болезни

серозно- ы: некроти-
кровянистые ы ческие
истечения = язвы
г & | со слизистых Е
Крысы я Е - оболочек о | 9 ыы
[= 5 Е: ВЕ >
= | Е: Я об | 2Е |Н5ы| &
8 ы Е ы вы | 50 |ВыЕ| 2
5 2 Е Е) глаз | носа | НЕ | 25 ра
= её г == [-] з2=
Е о 2$ 5 ©> | ея | ;8| =

Погибшие 598 48,9 39,4 19,6 53,0 55,2 68,6 74,3 2,6 2,38
Выжившие 208 23,2 40,6 13,8 36,9 40,2 354 42,4 0,5 3,2

ини

начинается с 6—9-го дня после облучения и про-
лете: 30 —З5-го дня. Однако наибольший процент гибели
наблюдается в первые две недели. Средняя адены и
ни при различных дозах облучения (700—800 Р) равняется И, 5. 6
дня, Одним из объективных и постоянных признаков острой лучево!
болезни у крыс является прогрессивное падение массы тела, причем
оно тем сильнее выражено, чем больше доза облучения,

221

Уже с первых дней после облучения отмечается Уменьшение.
ла лейкоцитов. К 7—10-му дню лейкопения достигает своего Мак
мума. У выживших крыс с 10—15-го дня число лейкоцитов начина
постепенно нарастать и к 30-му дню достигает исходных еле

У погибших крыс на вскрытии обнаруживается типичная Карти н,
поражений, свойственная острой лучевой болезни. на

Ниже приводятся данные патологоанатомических Вскрытий |1
облученных погибших крыс. У 74,3% крыс были обнаружены ров
излияния в слизистые оболочки, у 76% — геморрагии с пропитыно.
нием лимфатических узлов, у 84,6% — изменение костного мозга Е
86,3% — атрофия селезенки, у 487% — некрозы в селезенке”
57,2% — жировое перерождение печени, У 17,6% — некроз стенки ж
лудка, у 11,9% — некротические изменения в стенке кишечника -
23% — отек легких, у 35,8% — воспаление легких, у 86,30/, — кровонз.
лияния в различные органы и ткани.

У крыс, погибших в более поздние сроки, на вскрытии обнару-
живаются различные осложнения (гнойничковые очаги в легких
селезенке, печени, некротические язвы мягких тканей и пр.), которые,
по-видимому, и являются причиной смерти их в этот период болезни.

При дозах облучения 250— 350 Р наблюдается легкая степень

величин. Смертельных исходов при этих дозах облучения у крыс, как
у

ыы ния ие клиническая картина лучевой болезни харак-
а т Я крыс, но и для других грызунов, за исключе-
о ок и кроликов. Во избежание повторений приве-

„ ниже характеристики моделей острой лучевой болезни \

смертель-
бнаружи-

При дозах об,
лучения 300—700 р (рентгеновы лучи) развивается

и Ш .
день после облучения тмечаето С 1еНОЙ; У морских свинок на 2— 3-й
вой возбудимости и жидкий © рав Нетение, понижение ВЕ

222

и харак:
иСКЛЮЧе
ий приве
лезни }
при этом
ТЫ, кото’

—^
=>
=

Падение массы тела у молодых растущих морских свинок
чается только у впоследствии погибших, а у выживших масса Е
не уменьшается по сравнению с исходной, но рае = почти
задерживается по сравнению с массой необлученных ее
группы биологического контроля. : ее

Острая лучевая болезнь у кроликов

Следует сразу отметить, что кролики для исследований в области
экспериментальной фармакотерапии и профилактики радиационных
поражений являются малопригодными. У 35—50% кроликов, облу-
ченных при дозе 1000—2000 Р (а иногда и при меньших дозах), в
течение первых 10 ч после облучения развивается тяжелое шоковое
состояние, которое нередко приводит их к гибели. Смерть наступает
от паралича дыхательного центра. Частота шока у кроликов нахо-
дится в некоторой зависимости не только от дозы облучения, но и от
температуры окружающей среды. Шок чаще всего развивается в лет-
ние жаркие дни. У морских свинок, мышей, крыс и собак при смер-
тельных дозах облучения (при ЛДж—ЛДло/5) шока не наблюдается.

Поносы у кроликов бывают значительно реже, чем у крыс.
Шерсть сухая, ломкая. К 15—25-му дню после облучения наблюдает-
ся частичное (локальное) или полное облысение. В зависимости от
дозы облучения отмечаются лейкопения, падение или задержка мас-
сы тела.

Маркировка. Собак, кроликов, морских свинок маркируют с
помощью металлических жетонов, которые прикрепляют к ошейнику
(собаки) или закрепляют на ушной раковине.

Следует подчеркнуть, что в большинстве лабораторий крыс
и мышей маркируют, смазывая различные участки шерстного покро-
ва красками. Это недопустимо, так как краска с шерсти неизбежно
попадает в организм животного (через воду, корм, слизывание
и всасывание через кожу). Некоторые краски обладают свойствами
сенсибилизировать животных к радиации (бриллиантовая зелень,
флюоресцеин и др.). Все это может отрицательно сказаться на ре-
зультатах эксперимента. Поэтому крыс и мышей необходимо сначала
маркировать по группам, подстригая (или, что несколько хуже, под-
паливая) им шерсть на различных участках, а затем маркировать
индивидуально каждую крысу, отрезая ©И (острыми ножницами)
коготь. Это дает возможность проводить клиническое наблюдение
за каждой крысой в отдельности. Мышей при массовых опытах
метить индивидуально нет смысла. С

Биологический контроль. В опытах на грызунах биологический
контроль абсолютно необходим. К сожалению, некоторые исследо-
ватели не придают этому должного значения. Известно, что грызуны
подвержены различным инфекционным заболеваниям с высоким про-
центом смертности. Кроме того, грызуны весьма чувствительны
к различного рода нарушениям условий содержания и нь
Буслогический же контроль в этом случае будет служить своеоораз.
ным индикатором как полноценности взятых в опыт животных, так
и полноценности условий содержания и ухода.

Многолетний опыт работы с грызунами подтверждает, что при
нормальных условиях содержания, питания и т инфекции
естественный отход среди половозрелых зестирых (8==1-месячного

и —99
возраста) мышей и крыс не превышает 1-—9%.
223

жести острой лучевоы
ассификация ТЯ Е ой
Ки ния (применительно к собакам)

Е
По степени тяжести острую лучевую болезнь подразделяют
крайне тяжелую аа (ИП), среднюю (И), легкую (1)
й ескую реакцию.
ее - м степень (1У). Болезнь протекает очень быстро,
Возможно развитие шокового состояния или коллапса с нарастающей
сердечно-сосудистой недостаточностью. Смерть наступает от пПарали-
ча дыхательного центра. Лейкопения успевает проявиться в сильной
и реже умеренной степени. При гибели животного в шоковом состоя.
нии возможен лейкоцитоз. Всегда наблюдается повышенный цитолиз
при абсолютной или относительной лимфопении. Возможно незначи-
тельное уменьшение числа тромбоцитов.

Из клинических симптомов чаще всего наблюдаются рвота, тя-
желое угнетенное состояние, отказ от пищи, жидкий стул. Исход
болезни всегда смертельный (в ранние сроки после облучения — на
4—7-й день или через несколько часов после воздействия).

Тяжелая степень (ИТ). Болезнь протекает более замедленно.
Весьма характерно прогрессирующее развитие лейкопении в очень
сильной степени (до 5% и ниже к исходному числу лейкоцитов) при
значительном абсолютном снижении лимфоцитов, к мо-
ноцитов. Наблюдается значительное уменьшение тромбоцитов и
эритроцитов. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) ! выше 20 мм/т,
отмечается повышенный цитолиз всех форменных элементов крови,
особенно лейкоцитов. В костном мозге наблюдается резкое снижение
всех ядросодержащих элементов миелоидной ткани. Резко выраже-
ны все клинические симптомы лучевой болезни: тяжелое общее угне-
тение, частичный или полный отказ от корма, снижение массы тела,
поносы со слизью и кровью, кровоизлияния в слизистые оболочки,
кожу и подкожную клетчатку, отечность конечностей или морды,
длительное повышение температуры тела на 1°С и более, некроти-
ческие язвы, падение массы более чем на 10%. Очень часты ослож-
нения (воспаление легких). Исход болезни, как правило, смертельный
на 2—3-й неделе после облучения.

Средняя степень (1). Болезнь протекает сравнительно медленно.
Развивается сильная лейкопения при абсолютном снижении лимфо-
цитов, нейтрофилов и реже моноцитов. Отмечается уменьшение чис-
ла тромбоцитов и эритроцитов. Уменьшение эритроцитов наблюдает-
ся не раньше 3-й недели после облучения. СОЭ не выше 20 мм/ч.

Отмечаются многие клинические симптомы лучевой болезни:
умеренно выраженное общее угнетение и понижение пищевой возбу-
димости, кровоизлияния в слизистые оболочки, кожу и подкожную
клетчатку, жидкий стул, нестойкая гипертермия -0,5—1,0° С в тече
ние 5—7 дней. Падение массы тела на 5—10%. Могут быть смер-

тельные исходы, чаще от присоединившихся осложнений (особенно
воспаления легких).

Легкая степень (1).
ническими симптомами:
жение пищевой возбуди
воизлияния на слизист.

И

Болезнь протекает с мало выраженными Кли-
кратковременное и слабо выраженное пони-
мости, легкое общее угнетение, точечные кро-
ых оболочках, единичные — на коже, умерен-

! В соответствии с нов си
термин «РОЭ» заменен ой Международной системой единиц (СИ)

1973, № 4. на «СОЭ». См. к. «Клиническая медицина»,

224

ОНдОВ, 0.
омбоцитов |
ыШе 20 мы,
еНТОВ` Крови,
06 снижение
зко выраже-
‚ общее уме
о МАССЫ ТЕЛ
|ые оболочи

ная или слабая лейкопения, как правило, лимфоцитопения, которая
держится 3—7 дней. Имеет место значительное снижение числа тром-
боцитов. Смертельных исходов не наблюдается. Температура остается
нормальной или наблюдается нестойкое повышение в пределах
--0,5° С. Масса тела не снижается или отмечается снижение не более
чем на 10% исходной массы.

Лейкопеническая реакция протекает у животных без видимых
клинических симптомов болезни. Отмечается слабая лейкопения
с возможной лимфоцитопенией. Скорость оседания эритроцитов без
изменений или в пределах 10 мм/ч. Реакция носит преходящий ха-
рактер и проходит через несколько дней.

Как у людей, так и у животных при лучевой болезни (особенно
Пи Ш степеней) можно обнаружить 5 периодов: период начально-
го развития болезни, латентный период, периоды разгара, разреше-
ния и последствий болезни.
| Период начального развития болезни возникает
непосредственно после облучения и проявляется в первые минуты или
часы после него в виде первичной реакции. Эта реакция выражается
в общей вялости, рвоте, понижении пищевой возбудимости, иногда
в усиленной жажде. Серьезное значение имеют: повторяющаяся рво-
та, отказ от корма. После прекращения первичной реакции наступает
скрытый период, когда нет еще видимых клинических проявлений
болезни. Чем короче срок такого состояния, тем, и как правило, тя-
желее степень радиационного поражения. Несмотря на отсутствие
в скрытом периоде видимых клинических проявлений лучевой болез-
ни, уже через несколько часов после облучения в первый и последую-
щие за ним дни отмечаются функциональные нарушения в централь-
ной нервной системе, а также в органах кровообращения, кроветво-
рения и пищеварения. Непосредственно после облучения часто отме-
чается непродолжительный нейтрофилоцитарный лейкоцитоз (с уве-
личением юных нейтрофилоцитов), который сменяется уменьшением
числа лейкоцитов (лейкопения) со сдвигом лейкоцитарной формулы
вправо (преобладание старых нейтрофилоцитов с многочисленным
ядром). С первых минут и часов после облучения отмечается лимфо-
цитопения, которая до наступления лейкопении носит относительный
характер, а с момента наступления лейкопении — абсолютный. На-
ряду с уменьшением числа лимфоцитов быстро падает число нейтро-
филоцитов, затем тромбоцитов и позднее эритроцитов.

Период разгара болезни, т. е. проявление всего симпто-
мокомплекса лучевой болезни или суммы некоторых характерных
признаков ее: общее угнетение, понос, частичный или полный отказ
от корма, кровоточивость, лейкопения и др.

Период разрешения болезни: -

а) смертельный исход наступает при количественном нарастании
всего симптомокомплекса болезни с общей функциональной недоста-
точностью больного организма; :

6) выздоровление — прекращается нарастание лейкопении, вос-
станавливается пищевая возбудимость, исчезают поносы, кровоточи-
вость и другие проявления заболевания.

Период последствий болезни. Для этого периода ти-
пичны затянувшаяся лейкопеническая реакция и наклонность
к развитию анемии. Часто отмечается повышенная восприимчивость
к различным инфекциям, -

Длительность лучевой болезни и отдельных ее периодов весьма
различна даже в пределах одной и той же степени тяжести болезни

8 Радиационная фармакология 225

и одного и того же вида животного. Однако имеющиеся эксперимен-
тальные данные показывают, что чем тяжелее степень болезни, тем
короче сроки развития и течения ее. В частности, при краине тяжелой
степени период начального развития болезни значительно укорачи-
вается.

Приложение 2

УСЛОВИЯ ОБЛУЧЕНИЯ ЖИВОТНЫХ
ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ РАДИОПРОТЕКТОРОВ

При проведении экспериментов используется доза, приводящая
к смерти 95% животных (ЛДьь). й г

Кратковременные воздействия ионизирующей радиацией прово-
дятся в условиях максимально равномерного поля при мощности
дозы гамма-излучений не менее 50—100 рад/мин или рентгеновского
облучения — не менее 20 рад/мин.

Для определения условий облучения животных с постоянной
мощностью дозы (величины дозы и мощности дозы радиации) эк-
спериментатору необходимо:

— знать зависимость доза — эффект и значение ЛДзо (вычислен-
ное методом наименьших квадратов) для острого облучения в кон-
кретных условиях эксперимента;

— на первом этапе определить по предложенным ниже форму-

@ лам значения ЛД для 3—4 сравнительно малых мощностей доз
(10, 5, Ги 0,5 рад/мин).
Для различных значений мощности дозы величина ЛДьо рассчи-
тывается по формуле:
Ув РТ
ЛДь =Роз (27-05 05932 ).
, = о,
Численное значение Т определяется из формулы:

16Т=-— А. 15Р-- В— 12), где

До— доза половинной выживаемости в условиях острого экспе-
римента;
Р — мощность дозы, рад/мин;
: Т — период полувосстановления в процессе облучения, ч;
А и В — коэффициенты, количественно характеризующие реакцию
животного на облучение.
Численное значение коэффициентов А и В для различных видов
животных при рентгеновском и гамма-облучении можно представить
в виде таблицы.
Для построения зависимости ЛД от мощности дозы в расчетах
используются ‘значения ЛД», вычисленные выше для 3—4 величин
у мощностей доз (например, при остром облучении и при 10, 5, [и
0,5 рад/мин).
Величины ЛД» определяются расчетным путем. Используется
уравнение прямой, описывающей зависимость доза — эффект в еди-
| ницах пробита:

в...

у =ах- а, где

1 Для учета радиочувствительности используемого эксперимен-
татором вида или штамма животных.

226

|7

До рассчи-

Гамма-излу*
лучение Рентгеновское излучение

А В А В
Мышь 0,68=0,001 0,38-=0,1 0,81-=0,01 0,19-=0,01
Крыса 0,752-=0,001 0,296-=0,05 0,752=0,01 0,296—0,05
Собака 0,87=0,01 0,23-0,13 ее

=.

у — процент смертности в единицах пробита; х — доза, рад; аи 6 —
параметры, вычисленные методом наименыших квадратов (угловой
коэффициент пробит-прямой и начальная ордината пробит-прямой).

Приведем значения входящ
> его в данную формулу коэффи-
циента а. - м га

Животные Величина а
Мышь 0,72
Крыса 0,8
Собака 1,5

Коэффициент 6, зависящий от мощности дозы, рассчитывается
из выражения у=ах-6 (отсюда 6=у—а ЛДы) для каждой
из перечисленных значений мощности дозы.

6,64—5

Поскольку пробит 95% смертности равен 6,64, то ЛДэ= =

гдеаи 6 — уже известные величины для нескольких значений мощ-
ностей доз.

Используя вычисленные значения величин ЛД. при различных
мощностях дозы, следует построить зависимость между величиной
мощности дозы и длительностью облучения (+) для получения 95%
смертельного эффекта.

Длительность облучения (И) рассчитывается по формуле

ГА кВ ЛДо
Р

Полученная зависимость используется для определения искомой
мощности дозы при облучении животных с рекомендованной дли-
тельностью. Необходимая доза определяется по формуре Д = РЁ.

Приложение 3
МЕТОДИКА ПЕРВИЧНОГО ОТБОРА РАДИОПРОТЕКТОРОВ

влияющих на оценку противолучевой актив-
ности соединений, относятся природа излучений, их пространствен-

ное и временное распределение, а также вид, масса, возраст и усло-

вия содержания животных, подбор опытных групп, сроки применения
я, гих факторов.

В ов ви и получении сопоставимых данных, пригодных

для обобщений и статистической обработки, необходимо строго со-

227

К числу факторов,

8*

блюдать стандартность технических, ‘физических и онологических
й эксперимента.

У бла методических указаниях приведены основные тре.

бования, которые необходимо ыы при изучении радиозащит-
й вности новых соединении. ь.

— я. Изучение противолучевой активности новых

химических соединений проводится на мышах обоего пола (пред-

почтительно на самцах) массой от 18 до 22 г.

Доза, мощность и способ облучения. Радиозащитная активность
препаратов оценивается в условиях кратковременного и протяжен-
ного (пролонгированного) воздействия радиации в минимальной
абсолютной смертельной дозе (ЛДэ-100).

Дозы, способ и время введения препаратов. Перед определением
противолучевых свойств новых соединений проводится определение
их острой токсичности, как правило, в течение 24 ч в опытах на мы-
шах при том способе введения (как правило, внутрибрюшинном),
который в дальнейшем будет применяться при изучении профилак-
тического действия препарата.

Показатели токсичности и величину ЛДьо определяют по методу
Личфильда и Вилкоксона (см. книгу М. Л. Беленького «Количест-
венные оценки фармакологического эффекта». М., Медгиз, 1963, с. 81).

Радиозащитное действие соединений изучается при введении не
менее двух доз препарата, составляющих '/з и 1 величины ЛДуе.

Препарат вводят внутрибрюшинно в виде водного раствора
или суспензии и эмульсии (для нерастворимых в воде соединений)
за 10—20 мин до облучения. Высокомолекулярные и другие препа-
раты, которые при внутрибрюшинном способе применения не всасы-
ваются, вводят внутривенно за тот же срок до лучевого воздействия.
Время профилактического применения препаратов, специфическая
активность которых начинает проявляться в более поздние сроки,
чем через 10—20 мин после применения, устанавливается с учетом
временных особенностей их действия на организм.

Порядок проведения опытов. При исследовании радиозащитной
эффективности новых химических соединений в опыте должно быть
не менее 4 групп мышей: 1) мыши, которых облучают на фоне дей-
ствия изучаемого средства (подопытные животные) в дозе, состав-
ляющей '/› величины ЛДив; 2) мыши, которых облучают на фоне
действия изучаемого средства в. дозе, составляющей величины
ЛД.; 3) мыши, которых подвергали облучению без применения. по-
тенциального протектора (контроль облучения). Этим животным пе-
ред облучением вместо изучаемого с
или другой соответствующий раство
облучению и действию изучаемого
роль). В случае гибели животных в

равноценной по полу и массе тела
15 мышей.

ных он средств или меропр
лучение мышей контрольных и подопытных гр
- упп проводится
одновременно (в одной посадке). Недопустимо раздельное облучение

228

Ко ри
= «Колич
Гиз, 1963, с.
Три введении не
ТИЧИНЫ ЛД,
НОГО раствора
де соединений)
другие препа-
нения не всасы-
ого воздействия,
специфическая
поздние сроки,

подопытных и контрольных мышей. Облучение необходимо начинать
в одно и то же время суток, желательно в утренние часы (до 12 ч)
С целью получения достоверных данных необходимо по крайней
мере двукратное повторение опыта.
Радиозащитная эффективность соединения у мышей оценивается
по проценту выживших животных в течение 30 дней после облуче-
ния и средней продолжительности жизни.

Приложение 4
ПРИЛОЖЕНИЕ 4 К ПРИКАЗУ МИНИСТРА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР № 197 от 3 мая 1963 г.

Схема инструкции для клинических испы таний
новых лекарственных средств

1. Химическое название и формула препарата.

Примечание. Если предлагаемый препарат не является индиви-
дуальным химическим веществом, то сообщается
его состав или источник получения.

2. Физические свойства (внешний вид, цвет, запах, вкус, раство-
римость в воде и в других растворителях, СТОЙКОСТЬ, ВОЗМОЖНОСТЬ
н условия стерилизации растворов).

3. Экспериментальные данные о препарате (краткие сведения
об основных фармакологических, химиотерапевтических или иных
биологических свойствах препарата и характеристика степени его
токсичности). При наличии аналогичных препаратов, применяемых
в медицинской практике, указать отличительные особенности данного
препарата. : >

4. Показания к испытанию (основные заболевания или состояния
организма, при которых препарат должен испытываться в клинике).

5. Способ применения и предлагаемые дозы (указываются на-
чальные дозы, интервалы в лечении, курсы лечения и т. д., основан-
ные на результатах экспериментального исследования или литератур-
ных данных о препарате, а также возможности дальнейшего измене-
ния доз).

6. Противопоказания (основные противопоказания, связанные
с фармакологическими свойствами препарата).

7. Возможные осложнения, меры их предупреждения и борьба

с осложнениями. .
8 Лекарственные формы препарата, предлагаемые для испы-

тания.

9 Условия хранения (указать, следует ли хранить препарат
в особых условиях, например в защищенном от света месте, при оп-
ределенной температуре и т. д.). Принадлежность препарата к спис-

кам А или Б.`
10. Литература о препарате.
1. В примечании к инструкциям необходимо ука-
зать, какие клинические и лабораторные наблюде-
ния желательно провести при изучении данного
та.
РИвтрукция обязательно должна быть подписа-
на составителем инструкции и руководителем

работы.

Примечания:

ЛИТЕРАТУРА

== м = ЗАРАНИЕ

Абатурова Е. А. Влияние меркамина и лейкогена на резистентность
организма к лучевой «болезни.— Тезисы докл. научн. конфер.
Центр. рентгено-радислогического ин-та по проблеме «Патоге-
нез, клиника, терапия и профилактика лучевой болезни», Л.
1957, с. 75—76. :

Ябрамова Г: М. Радиобиологические принципы разработки локаль-
оной защиты организма ет протонов высоких энергий. ° Дис.
кам бд ео ой =
Айрапетян Г. `М. Материалы: по изучению радиозащитных свойств
мононатриевой соли В-амино-этилтиофосфорной кислоты. Дис.

канд. М., 1964.

Айрапетян Г., М., Жеребченко П. Г. Некоторые особенности радио-
защитных свойств мононатриевой соли В-амино-этилтиофосфор-
Ной кислоты. — «Радиобнология», 1964, № 4, с. 259—963.

Акоев Т. Г. Проблемы постлучевого восстановления. М., Атомиз-
дат, 1970, с. 218.

Александров С. Н. Об изменении скорости включения индикатора
в белки ‘органов облученных животных. |. Скорость включе-
ния индикатора в белки головного мозга, почки, печени и
селезенки при острой форме лучевой болезни. — «Докл. АН
СССР», 1956, г, 106, с. 153—156.

Александров С. Н., Галковская К. Ф. О соотношении общей рези-

стентности и -радиорезистентности. —«Ж. общей `биол.», 1957.
т. ХУПЬ в. Ё, с. 47—52 ^^ - 5 =

а 5 Избирательная токсичность. М., Изд-во иностр. лит.,

Амосов И. С. Влияние некоторых радиопротекторов на гемоцирку-
сит орные расстройства в легких при лучевой болезни.— Тези-
сы докл. 1-й научной сессии ин-та мед. радиологии АМН СССР.
Обнинск, 1965, ‘с. 17.

Амосов И. С. Дистония сосудов легких при лучевой болезни и ее
профилактика радиопротекторами. — «Мед.

№ с. 44—48. и“
А С. В.Г
а а М.А. И. П: Павлов как фармаколог. Л.,

Арбузов С. Я. Защитное действие некото

средств при лучевы ее с Е С
№6 10. евых поражениях. — «Вестн, АМН СССР», 1958,

230

‘обенности радио-
Г0-этилтнофосфор.
6. 259—263,

ния, М, Атомиз

ения индикатора
‚корость включе
почки, печени и
|и. — «Докл,

И общей рези.
" биол» Е.

Арбузов С. Я. Пути выделения радиоактивной серы меркамина `0б-
лученными и необлученными животными. — Ежегодник ИЭМ
АМН СССР за 1958 г. Л., 1959, с. 419—424.

Арбузов С. Я. Защитное действие некоторых фармакологических
средств при лучевых поражениях. — В кн.: Восстановительные
и компенсаторные процессы при лучевой болезни. Л., Медгиз,
1959, с. 190—193.

Арбузов С. Я. Пробуждающее и антинаркотическое действие сти-
муляторов нервной системы. Л. Медгиз, 1960.

Арбузов С. Я. Вопросы фармакологической защиты от радиацион-
ных поражений. — «Вестн. АМН СССР», 1962, № 3, с. 58—162.

Арутюнян Г. С. Фармакологические свойства мексамина, некото-
рых его аналогов и производных. Автореф. дис. канд. М. 1972.

Багдасаров А. А., Сукисян Г. В., Новикова М. Н., Раушенбах М. 0.
Трансплантация гомологического костного мозга при острой
лучевой болезни собак и обезьян. — «Мед. радиол.», 1961, т. 6,
№ Ьс 26—34.

Базанов В. А. Накопление $3 при введении Меченого меркамина
в печени и селезенке облученных и необлученных животных.—
Ежегодник ИЭМ АМН СССР за 1958 г. Л., 1959, с. 467—470.

Базанов В. А. О распределении меченого меркамина в печени и
селезенке облученных и необлученных белых крыс. — Ежегод-
ник ИЭМ.

Баркая В. С. Усиление защитного эффекта экранирования костного
мозга действием химических радиопротекторов при остром лу-
чевом поражении.— В кн.: Медицинская приматология. Тби-
лиси, 1967, с. 259.

Барышников И. И., Генералов В. И., Мухин Е. А. Влияние В-мер-
каптоэтиламина (бекаптана) на кровообращение и некоторые
функции центральной нервной системы. — «Фармакол. и токси-
кол.», 1956, 19, № 3, с. 53—56.

Бачурина Т. И. Влияние цистамина на тонус кровеносных сосудов
до и после облучения. — «Радиобиология», 1968, т. 8, № 1,
с. 92—95. . ы

Бачурина Т. И. Вазомоторные реакции при применении радиоза-
щитных Доз цистамина. — Тезисы докл. на 2-й Всесоюзной
конф. по фармакологии противолучевых препаратов. М., 1972,
с. 246—248. `

Белай В. Е., Васильев П. В., Глод Т. Д. Проблема фармакологии
в космической медицине. — «Косм. биол. и мед.», 1967:
№ 3, с. 15—18.

Белай В. Е., Васильев, П. В., Глод Г. Д., Брюзгина М. И. О. реак-
тивности животных к кофеину и стрихнину в период после дей-
ствия поперечнонаправленных перегрузок. — «Косм. биол. и
мед.», 1967, т. 1, № 4, с. 47—51.

Белай В. Е., Васильев П. В., Саксонов П. П. Материалы к сравни-
тельной фармакологической характеристике различных солей
меркамина. — «Фармакол: и токсикол.», 1960, № 23, с. 450—453.

Белай В. Е., Васильев П. В., Саксонов П. П., Черненко Г. Т.
О реактивности организма к лекарственным веществам при
острой' лучевой болезни. — «Мед. радиол.», 1961, т. 6, № 11,
с. 72—75.

Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологиче-
ского эффекта. Л., Медгиз, 1959.

231

Белоконски И. С., Русев Г. Значение окислительных процессо
ранних лучевых реакций. — «Биофизика», т.
с. 204—208.

1959, 4
Бердышев. Г. Д. Ионизирующее излучение и витамины.
гиз, 1961.

Биологические эффекты неравномерных лучевых воздействий. По
ред. Н. Г. Даренской. М. Атомиздат, 1974, с. 134. д
Богатырев А. В. Эффективность мексамина и его сочетаний с
тими Фармакологическими средствами

при облучении м
ных рентгеновскими лучами. — «Вопр. радиобиол. ип КЛИН. ра.
диол.», 1965, г, 5, ‘с. 138—149.
одяжина В, И., Кирющенков А. П
де $535-м

В ДлЯ
› ВЫ 9

М, Ме

очарова М. А. Влияние цистамина на функциональное
желез желудочно-кишечного тра
1972

кта. Автореф. дис.
Бочков Н. П. Цитогенетически

Дис. докт. М., 1969
Брехман И.

состояние
канд. Л.

е эффекты облучения у человека,
И. Вопросы фармакогнозии. Л

«Медицина», 1964.

внутривенного введения

на некоторые гемодина-
«Труд А . С. М. Кирова»,
1961, т. 130, с. 233—236.

Васильев П. В

„

{ ении в дозах 50.
космической биологии. Т. ХГУ. М,
<. 199—203.

Векслер Я. И. Особенности течения острой лучевой болезни при
искусственном охлаждении организма.— «Патол. физиол. и
экспер. тер.», 1958, т. 2, №1, с. 12.

Верховский Ю. Г. Зависимость антигист активности от
строения гамма-уарболинов— В кн: ервая научная сессия
(тезисы докладов). Обнинск, 1965, с. 65—68.

аминной

232

и профилакти-
НЫХ СоСудов—
ИМической про-
` ВМОЛА пм.

ного введения
рые гемодина
` М. Кирова»

| ЖИВОТНЫХ на
гии,

Владимиров В. Г. Внутриклеточное распределение $35
в селезенке белых мышей после введения мени и
В-аминоэтилизотиурония, цистамина И. ЦИ т фа енных по сере
пентиламина.— «Радиобиология», 1967, г 7 № то ее

И 4 С, еее

Владимиров В. Г., Голубенцев Д. А. Активность ДНК-азы п 6
клеточных фракций селезенки крыс, облученных в. У лОНИЯ
защиты цистамином.— «Вопр. мед. хим.», 1968 условия»
с. 361—366 >, 1968, т. 13, № 4,

Влияние экранирования отдельных областей тела животных на из-
менение лучевой реакции при воздействии гамма-лучей и про-
тонов высоких энергий.— В кн.: Проблемы космической биоло-

гии. Т. 4. М., «Наука», 1965, с. 411—499. Авт.: Б. Л. Разговоров
В. С. Морозов, В. С. Шашков и др. ;

Влияние экранирования некоторых частей тела на течение лучевой
болезни у собак при общем у-облучении— В ки.: Проблемы
космической биологии. Т. ХПУ. М., «Наука», 1971, с. 185—199
Авт.: Б. Л. Разговоров, Н. И. Коннова и др.

Влияние \-облучения на элиминацию токсического эффекта циста-
мина.— В кн.: Проблемы космической биологии. Т. ХУ. М,,
«Наука», 1971, с. 158—162. Авт.: М. В. Васин, Б. И. Давыдов,
В. В. Антипов, П. П. Саксонов.

Возрастные особенности выносливости организма к ряду фармако-
логических веществ.— В кн.: Лекарственная терапия в пожилом
и старческом возрасте. Киев, 1968, с. 208—211. Авт.: И. В. Щег-
лова, Н. С. Верхратский, Ю. К. Дупленко и др.

Волынский Б. Г., Фрейдман С. А. К характеристике действия ле-
карственных веществ в условиях гипотермии.— В кн.: Пробле-
мы космической биологии. М., «Наука», 1971, т. ХУ, с. 75—81.

Воронин Г. Н. Изучение динамики включения $35-меркамина суль-
фата натрия и 535-метионина в белковые и слизистые железы. —
«Докл. АН СССР», 1960, т. 131, № 2, с. 425—431.

Вотчал Б. Е. Очерки клинической фармакологии. М., Медгиз, 1963.

Всасывание, распределение и выведение аминоэтилизотиурония в
облученном и необлученном организме.— Труды ЦНИРРИ МЗ
СССР. В кн.: Вопросы радиобиологии. Л., Медгиз, 1961, вып. 4,
с. 386—399. Авт.: И. С. Белоконски, А. М. Русанов, Г. С. Ново-
селова, Э. И. Шербань. :

Гвоздева Н. И. Эффективность применения средств АА
ческой защиты в условиях хронического гамма-облучения. Дис.
канд. М., 1973. з Ре

Гемпельман Л., Лиско Г., Гофман Д. Острый лучевой синдром. М.
Атомиздат, 1954, с. 196.

Гикавый В. И. Влияние этирона и ег
на кровообращение и кислородный
Кишинев, 1971.

Гинсбург Е. В. К эффект
условиях повторных ©
Дис. канд. М., 1970. Е

Голиков В. Я. Вопросы радиационной Е Ни
вании радиоактивных веществ И источ м 1969

« практике. — Дис. докт. №. .
излучений в медицинской пр *
м действии баккерелевских

Гольберг С. В. К учению 0 физическом де
лучей. Дис. Сиб., 1904.

о комбинации с гексамином
режим организма. Дис. канд.

ивности локальной защиты организма В
блучений протонами высокой энергии.

233

ь животных на наркотик
Г. М. Реакция облученных КН
в Труды Всесоюзной конференции по медицинской Радио.
биологии. Клиника и терапия лучевой болезни. >. 195,
с. 164—172.

Горизонтов П. Д. Вопросы патогенеза, экспериментальной Терапии
и профилактики лучевой болезни. М. Медгиз, 1960.

Граевский 9. Я, Константинова М. М. Противолучевое действие
защитных агентов и «кислородный эффект».— «Радиобиология»,
0

Григорьев Ю. Г. Некоторые данные применения никотиновой кисло-
ты в клинике осложнений лучевой болезни.— «Мед. радиол.»,
1956, т. 1, № 4, с. 67—71.

Григорьев Ю, Г. К вопросу о применении стимуляторов кроветво-
рения при лучевой лейкопении— «Мед. радиол.», 1956, т. |,

61.

АМ. Атомиздат, 1959, с. 59—61.
Гуськова А. К., Байсаголов. Г. Д. Лучевая болезнь человека. М.,
УЗО

Данияров С. Б. Влияние ионизирующей радиации на функциональ-
ное состояние и регуляторные механизмы сердечно-сосудистой
системы. Дис. докт. Л., :970.

Данусевич И. К. К фармакологии гетероциклических соединений,
содержащих индол.— Материалы 2-й Поволжской конферен-
ции физиологов, биохимиков и фармакологов с Участием мор-
фологов и клиницистов. Казань, 1961, с. 161—167.

Действие средств химической защиты в условиях
ванного облучения (сообщение 1). — «Радиобнология», 1965,
№5 с 423—428. Авт. ЕЕ Ярмоненко, В. Овакимов,
Г Палыга и др.

Динамика накопления 5-метокситриптамина (мексамина) в крови
У собак после введения его в Желудок: — «Фармакол. и токси-
кол.», 1974, №2. с. 207—211. Авт.: М. И. Верховцева, Н. Н. Су-
воров, М. Н. Трушина, Г. А. Чернов.

Динер Л. ЖД» Мозжухин А. С. Влияние п
ния цистамина на биоэлектрическую

делов головного мозга. — «Радиобиоло
оО диобиология», 1970

Ельшевич Г. П. К вопросу о действии меркамина на печень (экс-

перим.-морфол. исследование - т «Мед.
а ь ) д. радиол.», 1959, т. 4,

› Человека, М,

а функциональ-
ечно-сосудистой

1х соединений,
ой конферен-
участием мор.
7.

ониро-
фракци 1965,

ат о свойства индолилалкиламинов.

Жеребченко П. Г., Айрапетян Г. М., Красных И. Г., Шевченко А. Н.
Влияние радиозащитных препаратов на распределение ней-
трального красного и содержание гемоглобина в органах мы-
шей и крыс.—«Радиобиология», 1964, т. 4, № 1, с. 136—141.

Жеребченко П. Г., Зайцева Т. Г. Особенности накопления нейтраль-
ного красного в органах мышей в разные сроки после приме-
нения радиопротекторов. — «Радиобиология», 1967, 7, №1
с. 105—108. а

Жеребченко П. Г., Зайцева Т. Г. Роль гистамина в токсическом
и радиозащитном действии 5-метокситриптамина и некоторых
она а кн.: Материалы Т Все-
союзной конференции «Фармакология противол :
ратов». М. 1970, с. 44—45. о

Жеребченко П. Г., Зайцева Т. Г., Танк Л. И. Влияние предвари-
тельного применения индолилалкиламинов и цистамина на ток-
сичность, сосудосуживающее и радиозащитное действие 5-ме-
токситриптамина. — В кн.: Защита и восстановление при лу-
чевых повреждениях. М., «Наука», 1966, с. 235—239.

Жеребченко П. Г., Красных И. Г., Шашков В. С. О роли гипотер-
мии, вызываемой некоторыми веществами, в механизме их ра-
Е действия. — «Мед. радиол.», 1961, т. 6, № 4,
с. 37—41.

Жеребченко П. Г., Суворов Н. Н. О связи между радиозащитным
и сосудосуживающим действием индолилалкиламинов. — «Ра-
диобиология», 1963, т. 3, № 4, с. 595—599.

Зависимость между химическим строением и радиозащитными свой-
ствами в ряду аминотиолов и некоторых их производных. —
В кн: Патогенез, экспериментальная профилактика и терапия
лучевых поражений. М., «Медицина», 1964, с. 170—173. Авт.:
= С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, Н. М. Славачевская, Л. И.

анк. :

Закусов В. В. О действии рентгеновских лучей на периферические
сосуды. — «Врач. дело», 1924, № 20—23, с. 1087—1089.

Закусов В. В. Фармакология нервной системы. М., Медгиз, 1953.

Западнюк В. И. Актуальные задачи гериатрической фармаколо-
тии. —В кн: Лекарственная терапия в пожилом и старческом
возрасте. Киев, 1968, с. 58—63.

Защитное действие цидоксина при рентгеновском облучении. —
«Мед. радиол.», 1960, т. 5, № 11, с. 89—92. Авт.: Л. А. Тиунов,
А. С. Мозжухин, Л. И. Танк, Г. А. Васильев.

Зейтунян К. А. Влияние радиопротекторов на эвакуаторную и сек-
реторную функцию желудка. — Тезисы докл. на 2-й „Всесоюзн.
конф. по фармакологии противолучевых препаратов. М.,
1972, с. 9.

Зелякова Д. И. Реакция организма, пораженного полонием, на
действие мышьяка. Дис. канд. М. 1960.

Зия А. В. Фармакологические и противолучевые свойства некото-
рых радиопротекторов при раздельном и комбинированном при-
Менении, Автореф. дис. канд. М., 1974.

Зия А. В., Пыхтина А. А, Горелова Н. В. Токсичность и радиоза-
щитный эффект мексамина И некоторых его комбинаций. —
«Фармакол. и токсикол.», 1973, № 5, с. 608.

235

Зия А. В. Пыхтина А. А., Шашков В. С. Влияние мексамина $
т В-аминоэтилизотиурония и их некоторых Сены На арть.
риальное давление х вены селезенки. рмакол.

.», 1974, № 4, с. :

Ее Морозов 'И._Д. Влияние кофеина на СЛЮНоотдеде.
ние собаки при дизентерийной интоксикации.— «Фармакол. Г
токсикол.», 1953, т. 16, № 3, с. 39—43.

Иванов И. И. Оценка радиозащитного эффекта цистамина по
ным. люминесцентно-микроскопического исследования лимфоид.
ной ткани селезенки белых крыс. — Материалы УП научной
конференции по проблеме «Лучевая болезнь». У: 1966,
с. 96—101.

Иванов И. И., Исупова Л, С., Яковлев В. Г. Изучение сульфгид-
рильных групп белковых веществ при лучевой болезни—В кн.
Рефераты по радиационной медицине. Т. 4. М., Медгиз, 1961,
с. 54.

Изменение реактивности животных к некоторым фармакохимическим
препаратам при экранировании частей тела во время общего

облучения — В кн.: Проблемы космической биологии. Т. ХГ\.
М., «Наука», 1971,6, 176= 185. Авт: Б.
п

- П. Саксонов, В. В. Антипов, В. С. Шашков, В. С.
Ильинский Д.А. Н

И

Дан-

возраста.— В кн.: Лекарственная терапия
ском возрасте. Киев, 1968, с. 199—202.
Л. Н. Бочатская, С. В. Б

Исаченко В. Б. Изменение т
пробуждающее действие а после облучений.— «Мед. ра-
диол.», 1956, т. |, № 5, с. 59—64.

Исследование фармакохимических радиозащитных свойств в ряду
новых производных тиазола.— Материалы Х Всесоюзн. конф.
фармакологов. Волгог . 391. Авт.: В. С. Шашков,
П . Саксонов, В. В. Антипов, В. М. Фе-

досеев.

в пожилом и старче-
Авт.: В. В. Фролькис,

на.— В кн.: Сборник

адиационной меди ине.
Т. 4. М. Медгиз, 1961, с. 184—186. = еее
Исупова Л. С., Яковлев В. Г. Со

организма мыше
«Фармакол. и то
Капитонова Г. В.

едение из
‚› Меченного $35—
Ю-З, с. 364— 367.

ствительности облу-
„ 1968.

ры
ы
я
ь
1
=
=

`ИВОТНЫХ разного
ЖИЛОМ И стар.
- В, Фролькис

барбитураты п
ний. «Мед. ра:

свойств в ряду
Всесоюзн, конф.
В, С. Шишов
пов, В. М %

ние меченой
39, ЦИСТеИ"
медицине,

(еле
НИЯ
ой

ре

е [М
ни н.в
ей ие
[1 4 ты

№ й

сикации у облученных животных. — «Мед. радиол.», 1961, т. 6,
№ 3, с. 43—47.

Каширин В. С. Количественные закономерности лучевого пораже-
ния крыс в условиях экранирования различных областей тела.
Автореф. дис. канд. М.,

Кеель Э. 0. О поведении холинергических систем кишечника при
действии на организм ионизирующего излучения. Автореф дис.
канд. М., 1967.

Кислородный эффект при действии ‘ионизирующих излучений. М.
Медгиз, 1959. Авт.: Е. 0. Шепотьева, Е. Н. Ардашнинов,
Г. Е. Лурье, Т. Б. Рахманова.

Клемпарская Н. Н. Антибактериальный иммунитет. М., Медгиз,
1964.

Коваленко К. М., Кузнецов А. И. Фармакологические работы
И. П. Павлова и его школы. М., Медгиз, 1951.

Козлов В. А. Материалы к радиозащитному и фармакологическому

действию В-меркаптопропиламина.— «Радиобиология», 1965, 5,
№ 6, с. 892—898.

Козлова А. В. Основы радиевой терапии. М., Медгиз, 1956.

Козлов В. А., Саксонов П. П. Добров Н. Н. Изменение устойчи-
вости организма животных под влиянием вибраций к воздей-
ствию некоторых химических препаратов и физической нагруз-
ки «Докл. АН СССР», 1966, т. 167, №4, с. 925—927

Козлов В. А., Давыдов Б. И. Влияние радиопротекторов из группы
аминотиолов на функцию сердца морских свинок при действии
перегрузок.— В кн.: Проблемы космической биологии. М., «Нау-
ка», 1971, т. ХТУ, с. 33—37.

Козлов В. А., Шашков В. С. Влияние аминотиолов на ритм сердеч-
ных сокращений.— «Фармакол. и токсикол.», 1968, т. 31, № 4,
с. 424—426.

Короза Г. С. Изменение чувствительности сердца к сердечным глю-
козидам при лучевой болезни — «Мед. радиол.», 1957, т. 2, № 6,
с. 41.

Котик М. 3. Морфологические изменения в кроветворных органах
у белых мышей после освещения их рентгеновыми лучами. —
«Вестн. рентгенол. и радиол.», 1936, т. 17, № 5, с. 380.

Кравков Н. П. Основы фармакологии. Ч-Ти И. Пг, 1917.

Кравчук Л. А., Овечкин В. Г. Действие барбамила и соматотропно-
го гормона на мышей при длительной гипокинезин.— «Косм.
биол. и мед», 1967, т. 1, с. 7—И:

Краевский Н. А. Очерки патологической анатомии лучевой болезни.
М., Медгиз, 1957.

Кузин А. М. О роли образования перекисей при действии радиации
на биологические объекты.— В кн.: Роль перекисей и кис-
лорода в начальных стадиях радиобиологического эффекта. М.,
Изд-во АН СССР, 1960.

Кузин А. М. Радиационная биохимия. М. Изд-во АН СССР, 1962.

Кузин А. М. Молекулярные механизмы биологического действия
радиации высоких энергий. М., «Наука», 1968.

Кузин А. М. Структурно-метаболическая гипотеза в радиобиоло-
гии. М., Атомиздат, 1970.

Кузнецов В. И. Влияние радиозащитных средств на показатели
кровообращения и дыхания У собак— «Труды ВМОЛА
им. С. М. Кирова», 1962, т. 141, с. 201—208.

= 237

Кузнецов В. И. Влияние цистамина и и ео ТИУРония
бромгидрата на гемодинамические Е хо ы В хро.
ническом опыте.— «Фармакол. и токсикол.», № 25, с 358

Кузнецов В. И., Танк Л. И. Фармакология и клиническое примене.
ние аминотиолов. М., «Медицина», 1966. й

Куршаков Н. А., Глазунов Н. С., Киреев П. о о диагнос-
тика и лечение лучевой болезни. БМЭ, 1960, т. 16, с. 383—385.

Лазарева Д. Н. Действие некоторых лекарственных веществ при
острой лучевой болезни.— Тезисы докл. на ео научных конфер,
Башкирского государств. мед. ин-та. Уфа, 19 90. 7—8.

Лазарева Д. Н. Реакция сердечно-сосудистой системы Животных,
облученных гамма-лучами радиоактивного кобальта, на адре:
налин, карбохолин и эризид.— Доклады 1-й научно-практиче-
ской конференции по медицинской радиологии. Уфа, 1959,
с. 15—23. :

Лазарева Д. Н. Реакция сердечно-сосудистой системы собак и кро-
ликов на некоторые лекарственные вещества при патологиче-
ских состояниях (сенсибилизации, паратифозной инфекции и
лучевой болезни).— Тезисы докл. на секцион. заседании
ГХ съезда Всесоюзного об-ва физиологов, биохимиков и фар-
макологов. Т. Ц. Москва — Минск, 1959, с. 153—154.

Лазарев Н. В. Фармакология патологических процессов. Л., Мед-
гиз, 1951.

Лазарев Н. В. Руководство по

Лазарев Н. В., Люблина Е. И., Розин М. А. Состояние неспецифи-
чески повышенной сопротивляемости. — <

ца на адреналин и дибенамин в
учевой болезни.— В кн.: Лучевая
поражения организма. Л., 1958,

с. 89—96;

Лазовская А. В. Особенности реактивности к сердечны
дам в различные периоды экспе

.: Вопросы радиобиоло
Т. У. Л., 1965, с. 143—147

м гликози-
риментальной лучевой болез-

гии и клинической радиологии.

ие строфантина на сердце облученных жи-
в кн.: Вопросы радиобнологии. Т. 1. Л. 1960а,
с. 50—54.

Лапшин Н. А. К вопросу д рефлекторном действии цистамина на
некоторые функции организма до и после облучения — «Фар-
макол. и токсикол.», 1968, № 31, с. 97 .

Лапшин Н. А. К вопрос
влиянии его на пос

цистамина и

интерорецептивных
Всесоюзн. конфер.

яние ионизирующей а
Е ру радиации на организ

вое. -Ф: Изменение артериального

воно. т
Л животных при эфирном и ексеналовом ля У облученных
диол.», а 4 №2 с 3 о НелЛОвОМ — наркозе.— «Мед, ра.
; о б з
Ливанов М. екоторые проблемы действия ионизиру ы

ции, На нервную систему. М. Изд. АН СССР о

. Ю., Кулль М. М., Л = › 1901, с. 265

то ления Я ео Л. К. ‚Об изменении о
о ритма собак при введении ад ав
дрена-

лина.— «Физиол. ж. СССР», 1965, № 5 5
› ‚№ о, с. 564—571
о П. П. Особенности проявления нарк
чес ое ексенала в сочетании с АЖ ОТект ео
аминотиолового ряда у облученных животных. ‹Б ыы
биол. и мед.», 1973, № 4, с. 59—61 лы
Лоскутова 3. Ф., Саксонов П. П. Особе й
<. ы . ННОСТИ деиствия си
метических аминов при радиационных Поражения а
экспер. биол. и мед», 1973, № 8, с 83—85 еда, -
Ляликов С. И. Влияние сердечных гликозидов на сердце в усло
т. и подострой лучевой болезни.— В кн.: а те.
иологии и медицинской радиобиологии м З
. Киш
В Кишинев, 1959, т. Х,
Машковский М. Д. ны С исследования в ряду произ
водных индола.— В кн.: Современные проблем з
МЫ арм
М. Медгиз, 1963, с. 24—99. к
Машковский М. Д. Лекарственные средства. М., «Медицина», 1972

1961 й

Пн 1 г. ДД И [я С: г фармакологии хлоргидрата
№ - кситриптамина (мексамина).— «Фарм .

НЫ 1963, т. 26, № 1, с. 10—14. инк

Машковский М. Д. Каминка М. 9. Фармакологические свойства
некоторых солей 5-окситриптамина.— «Фармакол. и токси-

Е
и кол», 1970, т. 33, № 6, с. 673—677.
Л. 18 Машковский М. Д., Ланский В. П. Влияние серотонина на объем-
. , ную скорость кровотока и рО› в некоторых областях мозга—
«Бюлл. экспер. биол. и мед.», 1967, 64, № 11, с. 95—97.
ГЛИКОЗИ- Медикаментозная профилактика острой лучевой болезни. — «Труды
| болез- ВМОЛА им. С. М. Кирова», 1960, т. 116, с. 59—62. Авт.:

А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, В. Я. Белай и др.

(ИОлОгиИ.
Меньшиков П. Г. Действие адреналина на сосуды изолированных

ивноСть почек лошадей, погибших от септических лихорадочных заболе-
1960, ваний.— «Фармакол. и ‘токсикол.», 1951, т. 14, № 3, с. 41—42.

», ь Меньшиков В. В., Бассалык Л. С. Серотонин в кардиологии. Обзор

литературы.— «Кардиология», 1963, т. 3, № 2, с. 83—87.

ых ЖИ" Михайлова 9. Г. Всасывание, выведение из организма и распреде-
19604, ление между органами меченных по сере $35) $—В-аминоэти-

меркаптоэтилгуанидина и этилизо-

лизотиурония, дисульфида
:: У А им. С. М. Кирова», 1962, т. 141,

на тйурония.— «Труды ВМОЛ
ина т Вы т:

а
г Михайлова 9. Г. Распределение $35 между органами и тканями
и у крыс при внутрибрюшинном введении некоторых о
ии х по сере серосодержащих радиозащитных препаратов.— «Радио-
ЩИ биология», 1963, № 3, с. 463—467.
рр Мовсесян М. А. Изменение чувствительности организма к барбиту-
ой болезни.—«Изв. АН Армянской

} ратам при острой лучев Ар

ди ССР». Серия биол. и с-х наук. 1958, т. ХЬ № 3, с. 89—92. ..

Мозжухин А. С. Исследование зависимости между рые

уе структурой производных цистеамина и их ее и
1.6 при поражении проникающей радиацией — Тезисы докл.

239

союзн. съезда ‘физнол., -биохим. и фармакол. Минск,
= а Механизмы влияния аминотиолов и ами

г на кровяное давление.— ан ео
ферен. фармакологов. Свердловск, о т -

Мозжухин. А. С. Современные представлен о ЩИтно-
го действия меркаптоаминов и - ро г х.— «Труды
ВМОЛА им. С. М, Кирова», 1962, т. о —-

Мозжухин А. С. Нервнорефлекторный компонент ханизма гипо-
тензии, вызываемой цистамином и его производными — «Труды
ВМОЛА им. С. М. Кирова», 1962, т. 141, с. 220—994.

Мозжухин А. С., Рачинский Ф._Ю. Химическая профилактика ра-
диационных поражений. М, Атомиздат, 1964.

Мозжухин А. С., Рачинский Ф. Ю., Танк Л. И. Химическая про-
филактика острой лучевой болезни. Л., Медгиз, 1961.

Мороз Б. Б., Гроздов С. П. Действие строфантина

на сердце при
острой лучевой болезни.— «Фармакол. и токсикол.», 196], т. 94
№ 3, с 301—304.

Мухин Е. А. Повышение се
ности организма к неко

ЮЗ,

росодержащими соединениями резистент-

торым неблагоприятным воздействиям —
Тезисы докл. конфер. по проблеме приспособит. реакций. Л.,
1958, с. 60—61.

Мухин Б. А, Профилактическое пр
щих веществ при лучевых пор: рименте.— «Мед.
радиология», 1959, т. 4, № 9, 29.

Мухин Е. А. Некоторые материалы по фармакологии этилизотиу-

Рония.— «Фармакол. и токсикол.», 1960, т. 23, № 5, с. 472.

Мухин Е. А. Материалы по фармакологии изотиурониевых соеди-
нений. Дис. докт. Л., 1967.

Мухин Е. А. Рачинский Ф. Ю. Защит
йип

жениях ионизирующим излучением. — «Труды ВМОЛА им. С. М.
Кирова», 1960, т. 116, с. 311—314.
Насонов Д.” И. Местная реакция протоплазмы и

распространяю-
щееся возбуждение. М.—Л., Изд-во АН СССР, 1965.
Некачалова И. Я. В

- лияние цистеинамина на кишечную секрецию
при лучевой болезни. — В кн. Восстановительные и компенса-

при лучевой бо, : Е 59,
с. 220 ри лу лезни. М., Медгиз, 1959

„ Медгиз, 1941.
Николаев М. Л. Учебник фармакологии.
икулин А. А. р

ри лучевой болезни У животных — В
—В кн
опросы трансплантации костного мозга при
луч -
ниях... Л. 1965, с. 28—29. Авт. НЫ же
Ф

6 Стрелин
Гронская, Н. К. Сильченко. `
Осипов Ю. Ю., Шашков В. С: Сравнительное Действие мексамина
цистамина и АЭТ на водно-солевой обмен.— < армакол. и э
сикол.», 1971; 34, №5, © Боде и
Парин В. В., Васильев П. В., Белай В Е:
Носты: в ооо . проблеме реактив-

.- К
биол.), 1955 чт, НЫ «Изв. АН СССР» (серия

240

1959,

Нодисуль.
Кон-

тиурониевых
те при пора-
А им, С. М.

пространяю-
|

ю секрецию
г компенса-
(ГИЗ, 1959,

И И ток-

арин В. В., Виноградов В. М., Разумов А. Н
ческой фармакологии.— «Косм. биол. п
с. 20—

изиологические основы авиационной Е :

а Проблемы космической ти, = Фармако-
1971. Авт.: П. В. Васильев, В. Е. Белай Г "д р ХУИ,
зумеев. ‚ А. Глод, А. Н. Ра-

Петрова М. Ко Роли Функционально ослабленной коры головного

озга в азличных
т нием Л. 1945. р патологических процессов в

Петровский Г. А. Клиническая фармакология. Киев 1956.

Поплавский К. К. Об изменении радиочувствительности Животных
при введении наркотиков до облучения.— Тезисы докл научн
конфер., посвященной 40-й годовщине Великой Октябрьской
социалистической революции, по проблеме «Патогенез. клиника
терапия и профилактика лучевой болезни». Л., 1957, с. 62—63.

Применение эпсилон-аминокапроновой кислоты для терапии острой
на и ая альных ных < Иахернахн
юбилейной й сессии, посвященной 50-лети
ЦНИРРИДЛ., 1968, с. 123—125. Авт.: И. Поакая бел
3. Динстбир, П. Сланина. : :

Противолучевые свойства новых производных триптамина.— Тези-
сы докл. 2-й Всесоюзн. конференции по фармакологии противо-
лучевых препаратов (20—24 ноября 1972 г.). М. 1972, с. 45—
48. Авт.: М. В. Васин, В. В. Антипов, Н. Н. Суворов и др.

Пугачева Т. Н.. Количественная характеристика эффективности про-
тиволучевой защиты при раздельном и сочетанном применении
протекторов. Автореф. дис. канд. М., 1972.

Раева Н. В., Федотова М. М., Усачева И. Н. Один из вариантов
комплексной терапии острой лучевой болезни у собак— В кн.:
Сборник рефератов по радиационной медицине за 1957 г. М,
1959, № 2, с. 31—32.

Радиозащитные свойства и токсичность некоторых метаболитов
аминотиолов.— Материалы юбилейной научной сессии, посвящ.
50-летию основания института. ЦНИРРИ МЗ СССР. Л., 1968,
с. 173—174. Авт.: Л. И. Танк, П. Г. Жеребченко, И. Г. Пустош-
ник и др.

Радиозащитные свойства индолилалкиламиноэтанолов.— «Радиобио-
логия», 1971, № 11, с. 779—784. Авт.: М. В. Васин, В. В. Анти-
пов, Н. Н. Суворов и др.

Распределение серы меркамина в органах и тканях облученных и
необлученных животных.— «Мед. радиол.», 1961, № 6, № 5,
с. 62—66. Авт.: С. Я. Арбузов, В. А. Богданов, И. Я. Некача-
лова, В. Н. Паталова, В. В. Петелина, Э. К. Шамова. |

Распределение НЗ-мексамина в тканях мышей и собак при различ-
ных путях введения в организм. Материалы 1-й Всесоюзной
конференции «Фармакология противолучевых препаратов». М.,
1970, с. 56. Авт.: В. С. Шашков, М. Ф. Меркулов, Н. Н. Суво-
ров, А. В. Зия.

Раушенбах М. О0., Чертков И. Л. Патогенетическое ани
гемо- и миелотерапии острой лучевой болезни. М., «Медицина»,
1965. `

Реут Н. А. Изменение чувствительности к сердечным м
при лучевой болезни — Материалы научной сессии, по

241

Проблемы коеми-
мед.», 1969, № |
о 1,

а

ной 40-летию БССР (Минский гос. мединститут). Минск, 1958,
с. 197—199. а

Рогозкин В. Д., ——_ ее ет т Ее дей-

р нева М. Ф._ О профилактическом, и лечебном
действии витаминов группы В при острой лучевой болезни
В кн.: Вопросы патогенеза, Е — и про-
филактики лучевой болезни. М. Медгиз, ты г с. 182—190.

Рогозкин В. Д., Федоров В. П., Чертков К. С. р малых
доз глюкокортикоидов при острой лучевой болезни.— «Мед. ра-
диол.», 1967, т. 12, № 1, с. 89—91.

Розен В. Б. Рогов А. А. К. вопросу о роли системы гипофиз — кора
надпочечников в происхождении изменений реактивности облу-
ченного организма.— «Мед. радиол.», 1959, т. 4, № 5, с. 28—34.

Розин М. А. Цитологический анализ механизма влияния производ-
ных бензамидазола на неспецифическую устойчивость живот-
ных. Дис. докт. Л., 1967.

Романцев Е. Ф. Радиация и химическая защита. М., Атомиздат,
1968.

Русанов А. М. Фармакологическая характеристика и эффективность
некоторых меркаптоаминов в профилактике лучевой болезни—
В кн.: Диагностика и лечение острых лучевых поражений. Же-
нева, ВОЗ, 1962, т. 130, с. 359—363.

Русанов А. М. Эффективность фармакологических веществ при
экранировании части костного мозга у облученных животных.—
Материалы юбилейной научной сессии, посвящ. 50-летию осно-
вания ЦНИРРИ. Л., 1968, с. 153—157.

Русанов А. М., Новоселова Г. С. К фармакологии АЭТ.— «Фарма-
кол. и токсикол.», 1965, № 28, с. 81—84.

Русин В. Я. Влияние мышечной тренировки, адаптации к холоду

и введений дибазола на неспецифическую сопротивляемость ор-
ганизма. Дис. докт. Л., 1969.

Саксонов П. П. О некоторых особенност.

тических аминов на рефлекторные функции центральной нерв-
ной системы облученных и десимпатизированных животных.
В кн.: Проблема клинической биологии. М., «Наука», 1971,
тАХТУ 65-69,

Саксонов П. П., Антипов В. В., Давыдов Б. И. Очерки космиче-
ской радиобиологии. Проблемы. космической биологии. М
«Наука», 1968, т. [Х.

Саксонов П. П., Козлов В. А. Особенности фармакологического дей-
ствия некоторых наркотиков пр

и радиационных х.—
«Воен.-мед. ж.», 1968, № 10; с. 40-45. мы

Саксонов П. П., Черненко Г.Т. Влияни

ях в действии симпатомиме-

в

е На на моторную
ракта.— ы
‚ Кол», 1959, т. 22, № 6, с. 550—555 ба

Семенов Л. Ф. О развитии острейшей форм й
ыл ай
«Мед. радиол.», 1958, № 3, с. тт - мы ее
ею в холинергических агентов в профилакти-
ке лучевой лезни млекопитающих.—
т. 3, №6, с 58—61. Омь

242

| ай:

ь

Профилактика о о Г
ов Л. Ф. строй. лучевой бо;
сете. Л. Медгиз, 1967. Учевой болезни
А. Сравнительная фарм
айлене А. А. Рмакологическая ; р
[9 алкилироизводных цистамина и цистеамина, а та рактеристика

аминоалкилдисульфидов. Автореф. дис. кан на: о оторых

Снирнов А. Д. Изучение защитного действия цистамина на лимфо-
идную ткань селезенки облученных крыс.— «Трудь ВМС у
ны. С. М. Кирова», 1962, т. [41, с, 7881 ‘(РУДЫ ВМОЛА

Смирнова С. М., Мухин Е. А. Влияние изотиурониевых соединений
на коронарный и легочный хеморефлекс— «Труды ВМОЛА
им. С. М. Кирова», 1968, т. 178, с. 68—71.

Слородинцева Г. И. Влияние цистеамина на химиорецепцию коро-
тидного клубочка.— «Мед. радиол.», 1958, № 3, с. 15—18

Слородинцева Г. И. Влияние цистеинамина на дыхание и кровяное
давление. (К механизму защитного действия цистеинамина.) —
«Мед. радиол.», 1959, т. 4, № 7, с. 40—44. |

Сравнительное действие 5—6-метокситриптамина на дыхание и кро-
вообращение у ненаркотизированных собак «Фармакол. и
токсикол.», 1972, т. 35, № 1, с. 34—35. Авт.: В. С. Шашков
Б. В. Анисимов, С. П. Новикова, П. К. Ткаченко. ы

Сташков А. М. Функциональные изменения в нервной системе под
влиянием средств фармакологической защиты при радиацион-
ных поражениях.— «Фармакол. и токсикол.», 1961, № 24,
с. 568—572.

Сташков А. М. Состояние работоспособности у животных после
облучения, адреналэктомии и применения противолучевых ве-
ществ.— «Фармакол. и токсикол.», 1965, т. 28, № 3, с. 347—351.

Степанов М. Г. Влияние умеренно низкой температуры на действие
некоторых фармакологических и токсических веществ. Дис. докт.
Пермь, 1967.

Страшинин А. И. Эффективность применения препаратов цистеами-
на с целью профилактики лучевой болезни в клинике.— «Мед.
радиол.», 1957, т. 2, № 3, с. 52—54.

Стрелин Г. С. Об особенностях лучевой болезни при частичном или
неравномерном облучении организма и возможностях примене-
ния аутотрансплантации костного мозга в этих условиях —
«Радиобиология», 1967, т. 7, вып. 5, с. 751—765. Е

Стрелков Р. Б. Сравнительное изучение механизма деиствия Дис.
текторов класса индолилалкиламинов И аминотиолов. ы

докт. Сухуми, 1967. р а >

Стрелков. Р. Б. О диапазоне радиозащитных к АЕ
«Фармакол. и токсикол.», 1968, № 31, с. 98—101.

меха-
ев вопросу о различии в
пааме я тая -. ее и опадаЯнна и мексами-

низме защитного действия бета-мерка — 769

на.«Радиобиология», 1966, т. 6, вып. 5, с. 768 О ые
Стрелков Р. Б., Парасочко Л. А. О я М ‘бета-меркапто-

ханизме противолучевого действия ме бт, № 30, с. 615—618.

58 ксикол.» -
м в. нк Л. И. Влияние неко-

Танк .
Стрельников Ю. Е., Жеребченко П. . на токсичность и радио

торых фармакологических веще отекторов —«Радиобио-
защитное действие серосодержащих ПР
553—557.

в экспёри-

логия», 1969, т. 9, вып. 4, с. ое:
Сухинина Г. П. Фармакология 1- (индолил-3) -2-алкиламин
Дис. канд. М., 19729. 243
м зп

оторную функцию жел,
. Влияние цистамина на м т
И тракта.—- Материалы 1Х Всесоюзн. фармак,
Е ке Я изолированный отрезок то
. Влияние РЕ
= «Труды ВМОЛА им. С. М. Кирова», 1962 т. м
с. 237. , - ь
. И., Кузнецов В. И. Изменение сердечно-сосудистой а
ме о ани аминотиолов. Обзор литературы.— «Мед, ра.

диол.», 1964, № 9, с. 56—62. - Е
Тарханов И. Р. О физиологическом действии Х-лучей на Централь.
ную нервную систему.— «Больничная газета Боткина», 1896.

ю 33.

Тарусов Б.Н. Первичные процессы лучевого поражения. М,, Атом-
издат, 1962. -

Тенчов Г., Сахитчиев А., Балуев С. Изменение веса белых крыс
после облучения целого организма смертельными дозами рент.
геновых лучей. — «Вестн. рентгенол. и радиол.», 1955, № 4,
с. 27—33.

Титов А. В. К вопросу о поведении $35-цистамина в организме жи-
вотных.— «Мед. радиол.», 1960, т. 5, № 11, с. 87—92.

Титов А. В. Распределение цистамина в органах при внутри-
брюшинном введении— «Труды ВМОЛА им. С. М. Кирова»,
1962, т. 141, с. 101—106.

Титов А. В. Метаболизм серосодержащих радиопротекторов. Авто-
реф. Дис. докт. Л., 1971.

Тиунов Л. А., Васильев Г. А., Вальдштейн Э. А. Противолучевые
средства. М.—Л., «Наука», 1964.

Тиунов Л. А., Васильев Г. А., Парибок В. П. Противолучевые сред-
ства. М.—Л., Медгиз, 1961. Е

Тихомирова М. В., Яковлев В. Г., Климова Р. А. О противолучевой
активности диаммонийамидотиофосфата.— «Радиобиология»,
1971, № И, с. 533—537.

Тихонин И. Я., Касьянов И. С., Ваганова Н. Т. Влияние наркоза
н, оперативного вмешательства на органах брюшной полости
на течение лучевой болезни.— Труды Всесоюзн. конф. по меди-
цинской радиологии (клиника и терапия лучевой болезни). М.,
1957, с. 91—96.

Тихонов К. Б. Рентгенологический метод в изучении влияния защит-
ных препаратов на кровеносные лимфатические сосуды.— «Тру-
ды ВМОЛА им. С. М. Кирова», 1962, 141, с. 209—212.

Тринчер К. С., Мозжухин А. С. Корреляция между интенсивностью
обмена веществ радиочувствительного органа и эффективной

дозой радиопротектора Р Г 4
с. 626 би р р «Радиобиология», 1963, т. 3, вып

Трошин Л. С. Проблема клеточной —Л., Изд-во
АН СССР, 1956. и проницаемости. М. ь

Успенский В. И. Гистамин. М., Медгиз, 1963.
Фарбер В. Б. О стимуляции гемопоэза при острой лучевой болез-
ни «Мед. радиол», 1957, т. 2, № 3, с. 40—46.

Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта обезьян-
ведения цистафоса (по данным
ия).—- Тезисы докл. на 2-й Все-
и противолучевых препаратов.
йтунян, В. В. Знаменский, В. Г.

рентгенологического исследован

союзной конф. по фа мак
М., 1972, с. 14. ко К. За
Симовонян, Л_Ф. Семенов.

244

олучевые
зые сред-

олучевой
НолОГИЯ»,

наркоза
полости

нические средства профилактики острой
Хи «Успехи химии», 1959, т. 28, вып. ть.
Ф. Ю. Рачинский, А. С. Мозжухин, НМ. С
Танк.
Хитров Н. К., Голиков В. Я., Вознесенский

1 Б. Б Неспецифич
. еск
сенсибилизация (рентгеновское облучение) и изменения Е

вительности адрен- и холинергических ур.-— Труд
| Моск. мед. ин-та, 1966, т. 45, ВБ. структур.— Труды

Чеботарев Д. Ф. Принципы и практика применения лекарственных
средств в педиатрии.— В кн.: Лекарственная терапия в пожи-
лом и старческом возрасте, Киев, 1968, с. 5—18.

Чеботарев Е. Е. Комплексное лечение острой лучевой болезни.
Киев, «Наукова думка», 1965.

Черепков Е. М. Влияние некоторых веществ на токсичность и ра-
диозащитные свойства мексамина. Дис. канд. М., 1973.

Черкес А. И. О реакции организма на лекарства и яды при неко-
торых патологических состояниях.— В кн.: Современные вопро-
сы медицинской науки. М., Медгиз, 1951.

Черненко Г. Т. К фармакологии меркамина.— Труды Всесоюзн.
конф. по мед. радиологии. Клиника и терапия лучевой болезни.
М,, 1957, с. 77—82.

Черненко Г. Т. Меркамин. (Обзор):— «Мед. радиол.», 1964, т. 9,
№ 4, с. 65—70.

Шашков В. С. Фармакологические свойсгва радиозащитных средств
при их раздельном и комбинированном применении.— Материа-
лы УП научной конф. по проблеме «Лучевая болезнь». Л., 1966,
с. 252—257. =

Шашков В. С., Анисимов Б. В. Фармакологические свойства средств
лекарственной профилактики радиационных поражений.— В кн.:
Проблежы космической биологии. Т. 14. М., «Наука», 1971,
с. 102.

Шашков В. С., Васин М. В., Саксонов П. П., Козлов В. А. Фарма-
кологические свойства радиозащитных средств. (Обзор) —
«Фармакол. и токсикол.», 1967, т. 30, № 1, с. 109—118.

Шашков В. С., Пыхтина А. А., Зия А. В. Общее действие и ток-
сичность мексамина и его некоторых комбинаций— В кн.: Не-
которые актуальные вопросы биологии и медицины. Вып. 2. М.,
1970, с. 30—34.

Фармакологическое действие мексамина при различных путях его
введения в организм интактных собак.— «Фармакол. и токси-
кол.», 1970, № 3, с 278. В. С. Шашков, С. П. Новикова, Б. В.
Анисимов. П. А. Ткаченко.

Шашков В. С., Федосеев В. М. Противолучевая активность уорых
к производных. — «Мед. радиол.», 1961, т. 6, № 7,
с. 25—29.

Шашков В. С., Федосеев В. М., Горелова Н. В. и др. О радиоза-
щитной активности некоторых изотиурониевых производных. —
«Раднобиология», 1973, т. 13, с. 123

Шашков В. С., Анисимов Б. В., Новикова С. П. РЕН
радиопротекторов ‘при повторных введениях.— к пре-
Всесоюзной конференции «Фармакология противолуч
паратов». М., 1970, с. 5.

Эйдус Л. Х. Физико-химические ос
цессов и защита от излучений.
Яковлев В. Г., Иванов И. И. О химич

лучевой болезни. —
1488—1522. Авт.:
лавчевская, Л. И.

новы радиобиологических про-

М., Атомиздат, 1972.
еской защите животных от

245

действия ренфгеновых лучей.— «Мед; радиол.», 1958, т. 3, № й
4—17.

Ре. В. Г., Исупова Л. С. К вопросу о механизме Радиозащит.
ного действия некоторых тиоловых соединений— В КН: Хими.
ческая защита организма от ионизирующих излучений. М.
Атомиздат, 1960, с. 43—48. Е

Ярмоненко С. П. Противолучевая защита организма. М, Атомиз.
дат, 1969. ы :

Ярмоненко С. П., Иванов В. Н. Действие средств химической за.
щиты в условиях фракционированного облучения. 5. Сравнитель.
ное изучение радиорезистентности животных и их Устойчиво-
сти к токсическому действию протекторов в связи с подбором
оптимальной радиозащитной дозировки— «Радиобнология»,
1968, № 8, с. 725—730. Е

Ярмоненко С. П. Анализ механизма действия противолучевых
средств в аспекте их практического применения. (О защитном
действии препаратов при введении в прямую кишку) .— «Мед.
радиол.», 1964, № 9, с. 66—71.

Ярмоненко С. П., Шашков В. С., Костяновский Р. Г. Химические
средства профилактики радиационных поражений.— В кн.: Ито.
ги науки. Фармакология и токсикология. М., 1964, с. 110,

А{ехапаег Р., Васа 2., Соизейз $. е. а. Мое оЁ асНоп о! зоте
зирзёапсез \/ШеН ргофес# авазЕ Ве 1е{ а] еНес{5 ог Х гауз.—
«Ка4. Вез.», 1955, у. 2, р. 399.

АкетеаЕ $. Еигнег $и41е$ оп $- ибзещеа РнозрНо ос асаз. И.

бупйез!5 ап@ се{ат ргорегИез о{ зоте роеп@а! апйга@аНоп
897

Апаегзоп О. К., Тозерй В. 1. Вадабоп еНесЁ5 оп ациеон$ зо1иНопе
о} ав И гопйит заНз— «Ка4. Кез.», 1959, у. 10,

р.
Апагеюз 1. НК. Н., ВиНегшонй К. К. ТВе уазсшаг асНоп оЁ 5 —
Вудгоху{гур Наше оп Ше сапте Пуег.— «]. РВуз1ю1.» (1.оп-
Чоп), 1958, у. 141, р. 38.
Апагеюз 1. Ю.. Зпедег 5. Е. Тре шо саНоп ог Ше гафаНоп гез-
ропзе.— «Ат. ЧЕ Воеп{вепо!.», 1959, у. 81, р. 485.
Азоой-бтий М. 1. Тве гаорго{есНуе асНоп оЁ аппеву! зшШрво-
х14е апа р о{Вег $Шрпох!ез.— «Теги. 7. Каа. Вю].,

б КаФоргоесНуе апа сгуорго{ес Ну Нез оГ
ИЕ зиНоте 11 се|шаг И ААА а Зе»,
: у . 45.

: ХСН 4е [а с зфапипе еп ш-
сезНоп ре 1е гаё— «Вий. Аса4. Коу. Мед. Ее: УИВ зетез,

м Александер П. Основы радиобно-
р ‘= ИЗД-ВО иностр. лит., 1963.
ее - в `В Рипдатен{а!з оЁ Ка@юоосу. 15 е@Ноп,
Васа 2., Езейег Р. РиоНе М Меаро|зте 4 | Е
, С , М. е Па сузёалипе еЁ 4е 1а
а спе? 1е арт. «Агсв. Пиегп. Ву», 1952, у. 60,

246

14$. П.
фабоп

сапа»,

ибоп8
у, 10,

{5-—
(рот:

1 16°

Шрио-
3101,

50

9

(Вас4 7.) Бак 3. Химическая защит:
Пер. с англ. М. Атом ита от ионизирующей
а Нее А. а ь ирующей радиации.
Х раг 1а В-тегсарфое! ни есиоп с
у. 59, р. 442. руоепу[апипе — «Ас, Пети ре Уоплетел!
Васа 2. РошоЁ К. ТохНё сНгот1аие 4 р
В», 1955, У. 149, р. 2012 е 1а суЧашше— «С. В
т Г. Т., Вегвез Т.е. а. пех а
«Апп. Ме. Рзусво!.» (Р . в. а. пемугорзусМацез сНех Ган:
Вессай — Вйапс Ш С., а г . ай =
: м : 15сН- И
И Ощегзиспипееп В рнаппако!-
пп Нааыск аш @е Ве _ В-тегсарюанеу ати
ЕогзеН.», 1955, Ва 5, $5. 421 1еуегоИипе.— «Агалейпи т
Вегве! ть ВИазсйко Н. Тпе охЧаНоп оЁ суп -
пе Ъу шаштаНап е оао су аи ааа 1
1957, 12, р. 513. 17утез.— «ВгИ. У. Р|агтасо|. ее
Вейассии т батвош Р. Те ге]аНуе роеп 5 ::
пипе ке зибзфапсез.— | су ‚0{ 5-Нуа ы
183, р. 138. сез.— «Агсн. Ищеги. АЕ
Вег В. У., Воог @. шИиепсе 4е 1а сузф6апи
1ез {путосу{ез ш уго. «С. В. $0с о ее
Ве Е. Н., ГеЦеоге Р., Зтойаг У. : РЕНА НАЯ ее:
зикрвиг-сотайиицие зибзфапсез `апа ох тех я. а
Ра У. Вад. В1о|.», 1967, т. 12, р У 63. т и
Е, Ме{55ет, Р., Гейеог "р `рибеснуе еНесН
Иде Уегзиз ао о а ог сузв-
ТЕ | тет
Бо еее еРиети, 5. Вав И Е 281. се
а Н. А. БогишаНоп оЁ Ве шигу ие зрап оне ВеаН
1оплпе гафаНопз. 1. Аррисаноп {о Че Мое > г"
ее. К.ОК-206, 1952. а
Н. А. Еогашайоп оЁ Че ш]игу, Ш 1
риа тафайопз. И. ообеаНов {о а ыы
г. о9.— ОпёхегзНу оЁ Коспезег Керог, 0В-207 1952. ^
( т у. Р., ЕШейпег Т., Агспатбеаи р.) Бонд В,, Флиднер Т., Ар-
амбо Д. Радиационная гибель млекопитающих. Пер. с ‘англ
я М., Атомиздат, 1971, с. 286. -
( _- У. Р, бивайага М. 0.) Бонд В., Сугахер Т. (под. ред.
равнительная и видовая радиочувствительность. Пер. с англ.
И Атомиздат, 1974, с. 262.
со М., СигИ Р. С. Тре уазосопас{ог Гас!ог о рае .—
р «Ехрегитепча», 1954, У. 10, р. 71.
ее В. Н., Зварта В., Попе
што оГ гаайоп ргофесйуе абеп
О Ргос.», 1957, У. 16, р: 157.
= Н. СШогрготатАпе ап гезегрме ргеуеп# оп
ативе Ву ыз{апипе ап@ зегоотп.— «З@епсе»,
Виг а К. Н. ЕНес+ о! апезеНс асеп{$ оп га1з ЮюПо\ипя хо
= и питафаНоп.— «Сиг. Вез. Апез в. Апа!е.», 1953, У. 35, р. 319.
са Р., Бе Магсо С., Мопдовт В. Сузбааните: Чпе ргодис о!
ох1ЧаНоп о! сузапите Бу а1атите — ох1Чазе.—«В!юспет. В!юрВуз.

со ^9а>, 195%, 24, р. 353.
артап'\. Н., СгопИе Е. Р. ЕигНег зфи41ез оЁ {Не Бепейс!а! еНес{

ог опфаМопе оп Х — пгадеа писе.— «Ргос. 506. Ехр. В11.
Мед», 1950, у. 75, р. 318.

р. 6. З@есНуе игасеЙаг
{43 Бу шаштаНап {1551е5.—

ог туосаг@1а1
1957, у. 126,

247

№, Зе С, ЕШ2йойг О., СгопкИе Е. Спатьег |
ИЕ асеп5 апа пе еНесЁ5 0] юоппр а:
Нопз. Г. Вепенста! еНесё о! На 101$ тесНоп оп Х-гау паке
шогаШу га апа мею ВЕ 105$ ш писе.— «Ва@1о]озу», 1950, у. 55

р. 865. ы я й

пагЦег К. ЕНес{5` о! сузеапипе ап сузеште оп сагаас ори ап,

ы ты сощепё оЁ уепоиз 6004.— «Ргос. $Зос. Ехр. В1о|. Мей),
1954, у. 86, р. 290. . : р —

Стоией В., Опегтап В. Спеписа] ргофесНоп аваи1${ Х — птафанол
4еай ш ргипаез, а ргейпипагу герог{.— «Зе{енсе», 1957, у. 125,

. 1092.

(Сговьйе Е. Р., Воп4 И. Р.) Кронкайт Е. П., Бонд ВИ: Действие
ионизирующей радиации на организм человека. Пер; с англ.
М., Медгиз, 1960. Е

Стопьйе Е., Вгесйег С., Сйартап №. Месвап1зтз о! ргогесИуе асНоп
ог 5щаНиопе арайтзЕ звоефо4у итгаФаНоп.— «Ргос. 50с. Ехр.
В1о]. Ме4.», 1951, у. 76, р. 396.

Стоп Е. Р., ТиШа Г. [.‚ Теззтег С. ОПасЁ Т. №. ЕаНиге о!
ое ас Ю шЙиепсе ева! гаФайоп Ипезз т змупе— «Ргос.
$0с. Ехр. Вю. Ме4.», 1950, у. 73, р. 496.

(Расла$оп е 0.) Давидсон Г. О. Биологические последействия об-
щего гамма-облучения человека. Пер. с англ. М. Атомиздат,
960,

1960.

Ре! Стесо Е., Маззов С. М. С., Согсогап. А. С. Вепа| апа агёег!а1
еНесёз оГ зегоюпи {п Че апезНен2е4 га{.— «Ат. {. РВуз1ю1.»,
1956, у. 187, р. 509.

РеЦа ВеЦа р., Васа 2. АсНоп 4е 1а сузеатте_зиг [е соеиг 15016 ае
втепоцШе её зиг |а еНес# ае РехсНаНоп уарайе сНег 1а фогиг.—
«АгсН. ехр. Ра#. Рвагтак.», 1953, у. 219, р. 366.

Реп№о С. №,, Соойтат Ю. М., МШег К., Ропосат. Т. РАЗЬЧЬиНоп о!
Чппе@у| зиПохае- $ 1 Ше га «Апп. М. У. Аса4. $61». В!о-
1орлса[ асНопз аЁ те{у!иНохае, 1967, у. 141, рагЕ 1, р. 77.

РЕ 51еапо У., Кайт 1. ., Геагу БО. Е. Тне рВагтасооо1са! еМес5
оЁ зоте га@орго{есНуе авепзё ш писе.— «Вад. Вез.», 1962,
У. 17, р. 792—800.

ур) З1е[апо У., Когп Р. $. Геагу Р. Е. Тве Ыоаа ргеззиге еНес{$ оГ
3-апипоргору!-\И-теёпу| зоопиии Бгопиае Вуагоргопиае т
4Не са -— <]. Ррагтасо]. Ехр. Твег.», 1961, у. 133, р. 341.

РЕ $!е[апо У., Геагу Р. Е. [ИШе К. Р. Те рвагтако]се1са! еНесЁз
оЁ зоте сопрепегз о 2-апипоеПуйзо{игопит Бгопиае

- (АЕТ).— «Л. РВагтасо]. Ехр. ТВег.», 1959, у. 126, р. 158.
Рзфийов ог сузеапипе — 355 {п ре зиб-се|аге рагНеез оЁ Че
а ОГ {Пе га-— «Пцеги, {. Каа. В!ю|.>, 1962, у. А р371.

Бефийоп 4и зоште гайоасН! аргез шуесНоп шНарегНопеа! а |а
30и1$ 4е Бепгоае 4е $3 тегсарюеу[атте— «ВосНип.
ВюрВуз. Ас{а», 1954, 21, р. 233. Аи: №. \Уецу, 2. Васа, Р. Вау-
еф, М. ОгБат. Е

Рёхоп №. Г., Мооа А. М. А тево4 Гог оМатто апа : а!узше зеп-
УШУНу Чайа.— <]. Ат. ЗЕ Аз5.», 1948, у. 4, х. 109. бе."

к Ё
с
ь Ч
4 их а ПУР
о. 1 2. Витей №. Ргоеснуе ей $, В-апипое уно
м к о рошеми О. о еаым ва О В-аппое узо ди.
ме =
^ а у. р т . Радиаци
ь хр т ее: кт М, Атомиадат, 196 защита и восстановление.
ЧИ М а, - тай 1 г
ео аа нет обоя, о в
о Бойе О. , Р еписа! ргофесНоп араз{ {оп
>, кач это гаФаНоп. П Мегсар{юа!Ку|апипез ап ге]а{е4
но 7 м \И ргофесИуе асНуНу.— «Вад. Кез.», 1957, у. 7 Е
вы 8 | И Рровейу @., Зйарга К., Вигпей \. Зпирезв о! атпоаКунзо{онго
| Да плит за! ап@ Пей сопуегзоп {о тегсарюаКу|гиатате р
о, бы, а = ы т Спет. $ос.», 1957, у. 79 р. 56 а
а ., Ри Вой К. ес о! {га! 7 ть :
ь ь Рош! Т. сешга! пегуоиз эти! Х-
о, 1ефаШу.— «Ред. Ргос.», 1953, У. 12, р. 316. И
ос. м м Довау А. Н., Веппей [. К., СпазНап $. М. РгофесНуе асНоп о!
7 `В апохс апох!а ада {ю{а| Бо4у гоепреп игаёаоп оЁ тат-
ы т та15.— «Ка@101обу», 1950, у. 55, р. 879.
Зе Ригкоозу 1, Зтасва-Уезе!а Е. К№тизсНе АррНкаНоп уоп Су$еапит
``» о «Меор!азта» (ВгаН$ауа), 1958, Ва 4,

ЕЙесЁ оЁ зегофошт оф гепа| уазсшаг гезз{апсе ап импе Мох гае —
| «Ее4ега{. Ргос.», 1958, у. 17, р. 42. Аиф:: О. А. Етапие|, ;. Зсо{,
а! | В. СоШпз, ЕР. Г. Нааду.
ап агат

а Еагп [., Нуваага О. Сузеатте-суз{апите, ниезпа! аБзегр#оп,
7195,

Ч иНоп-атопе уагоиз огоапз ап@ ехсгеНоп.— «АгсН. Ииегп,

] РВуз1ю1.», 1954, у. 52, р. 476.

з СОеиг 13016 (е Е ати, [., РИ А. З{иаез оп ве Гогтайоп о! похе @зшры еп о!
| Боов1са| ипрог{апсе.— «Асёа СНеш. $сап4.», 1956, х. 10, р. 1054.

Ге 2
га и | Е1}ат. Г., РИ А. Оп Фе тоде о! асНоп о! Х-гау ргофесНуе авеп{.
В | 1. Тне Ихайоп ш \1\о оЁ суз4апипе ап4 сузеапипе №0 рго{етз.—
зётриНол о | «]. В1ю. СВет.», 1956, у. 233, р. 41. :
сад. Эс». Вр Еатт [., РАЙ А. Оп 4пе тшо4е оЁ асНоп Х-гау ргойесНуе авеп.
Е р. 7. П. ИцегасНоп Бебуееп Бо!озлсаПу ипрогапё #1015 ап@ @зшрЁи-
[осса[ ейев 4ез.— «7. Вю|. СВеш.», 1957, у. 995, р. 499. ай
Вы 1962, ЕДес!5 пеигорзусаиез сбех Гапйпа! 4е аце!ацез Четуе$ шдоНацез:
. у. к зегоюшпе, фтурфаште, ас!4е-В-то!асеНаиез её т4о!— те
во Мед. рзусо1.», (Раг.), 1958, рагё 116, р. 115—195. Аш: Н. Вагик,
виге о | 1. Гаипау, Г. Вегоез е. а. =. . а а
тортоле Епгутайс шеазигетепй ог йе та@орго{есйуе асНуНу о! о
341. авепз.— «Тоже. Арр!. Рвагтасо|.», 1961, у. 3, М 3, р. т
р. оу 0 Аи: В. Е. Нефгшк, А. В. Ваутипа, @. К. Илпз, К. те =
тс 110800! | Егуратег У. ОбзегуаНопз оп пе ттейаБоНзт о! епасепоц$ 5- у
` Ре хугур{атте (Ет{егаште) ш Че га — «Ехрецепйа», Ь
; . О, р. 471.
[её Ег$ а : Г. РВ сойупапие апа Бо-
Са ратег У., Соггеа Р., Егог5-Оопай ЕЁ. Рвагтасовупат
о го сНепса] гезропзез ф 5-пудгохугур{атте А ый —
тя ре 1 В: сптошсаПу Ив Фе зибзапсе.— «Атсв. 1.
" ‚ @уп.», 1956, у. 106, р. 122. Е " к
{218 : Я. Еоге-Ропай [.; не. У. Зшаез оп Ше Е . у
4' хуНурйатите (епегашште) ш Ше гаЁ— «Атм. У. >,
и аи ‚У. 33, 5, р. 895. т
р ей к Е (зспег Р., Ое Гапайейеег [., ГесотЁе ня Е и збна-Х,
0 В $35 еп 2пЧа оп гедий аргёз итга@!ай В 8,
7“. ® а Ч4ез Чозез 16а[ез.— «Ви. $0с. Свит. ВЮ1>, у |
с . 1009. :
| , 249 |
ры 1

Езспег Р., Соийег-РигоНе М. Меаройзте 4е 1а сузеатште -
в её 1е сШеп.— «АгсВ. Имегп. Рнуз1о[.», 1954, у ое Се |

Риейбега Е. Еатбег Н. Сгеепьега О. М. Тре Ча Биноп те
зи иг-[аре!е@ шеНцюпте 11 Фе ргое апа ве 1тее и о
ГтасНоп о? Иззцез аНег Шитауепоиз аЧп!аНоп.— ‹] г
Спешт.», 1948, у. 173, р. 355. ‚ В,

Еиййег зе оп то@ИсаНоп о! зепзНуНу ю Х-гау БУ вв
пе.— «Ргос. 50с. Ехр]. Вю. ап4 Ме4», 1950, у. 73№ 1, р
Аш: Н. М. Рай, О. Е. $шИВ, Е. В. Тугее, В’ 1. Защ °®

Сарте $. ОБег Ап!Чотегсар{ал.— «Вег. Пизсв. свет. без», 1889
Ва 22.5. 1137. о

Са44ит 1. Н., ШебЬ С. О., ЗИоег А., Зшап А. А. В. 5-Нуагохунур.
фапипе рбагтасо]ор1са! асНоп ‘апа ЧезгисНоп Ш регисед
1193.— «Оцаг. 7, Ехр. Рвуз101.», 1953, у. 38, р. 955

Сайопае М. К., ЮсШег О. ТВе ирюпе о? 355 Ио гаф {15зиез аНег
иесНоп ой (5%) теюотите.— «В:оснет. 7», 1955, у. 59, р. 690,

Сеззпег Р. К., КйатаЦай Р. А., Ме/заай №. М., Кабе [. Н. Тве геа.
Нопзр Бебуееп_ Не ше#аБоНс_Та!е ап рвагтасоосса| ас#опз
о зегофотт, Био{епте апа рзИосу .— «РЬагтасо|. ехр. Твег.»,
1960, у. 130, р. 196.

Сеззпег Р. К., Ме[зааё У. М., Вабе Г. Н. Рвагтасо!ос1са! асНопз о{
зоте шешфохушаоШаку|аттез.— «Мафиге», 1961, у. 190, р. 179.

Софа" М. Моде д’асНоп ае 1а суфапипе её 4е 1а сузапише аи
пуеаи 4е [а шедиНо-зиггепа]е.— «АтсН. Пиегп. РВуз1о|.», 1955,

у. 63, р. 500. |
бойаг! М., РеЙа ВеЦа РБ. АсНоп ав 1а сузеапите ай 4е Па сузёапипе
зиг 1а фопсНоп пеиго-тизешайте, — «АгсВ. Пцегл. РВуз1|.», 1954,
55

У. 62, р. 455. =.
Соше Н., и, Ц. Г., Найт Ю. Е. ЕНесё о! ргефеайпеп И
суете оп зигуйта! оЁ писе ехрозеф ехгпа| ап@ пгиа!
ига@авоп.— «Ргос. Зос. Ехр. В10]. Ме4.», 1951, у. 77, р. 790. |
Стау 1., Тги Т., Тепзеп Н. РгофесНуе еНес{ оЁ зегоюги апа рагазш!-
поргорюрнепоп ара |е{а| Чозез ог Х-пгаа!аНоп.— «Ргос.
$0с. ехр. В101. Мед.», 1952, у. 80, р. 604.

Наппа С. Сооиав М. Тожсйу ‘ап Чюегапсе зшаез оп АЕТ—
«АгсВ. пи. Рнагтасодуп.», 1963, у. 142, р. 510. :
Не@твег Сйг., Гопбетапп Н. №МегепзсВА1еипоеп шИй ЕпдеппеКго-

зеп Бе; ВаНеп ищег Вевапа!ипр шй 5-Охубурапит.— «Зсвлей.
Мед. \УзсВг.», 1955, Ва 85, $. 541. з .
Нейег М., Мипау Ю., Мейтав В. Тве рнагтасо!осу о! гаЧТортовес-
Нуе спеписа!5. Оп зоте о! Че еНесв ог еЁа-тегсароеу!а-
ты (МЕА) ап сузатипе п Пе гаЕ— «Вад. Вез.», 1962, у. 16,

5

(Негое А.) Херве А. Применение цистеамина и цистамина при рент-
генорадиотерапии.— В кн.: Вопросы радиобиологин. Пер. <
англ. М., Изд. иностр. лит., 1956, с. 371. 9

Неивлезег Н. Пе Вепап ине 4ез зтаШепкаег$ шй зшШпу@гу ет
мы 10ге РгоМетаНК.— «З4гаеп{Нёгар!е», 1954, Ва %5,

о

(НоИап4ег Рй. В.) Холлендер А.
англ. М., Атомиздат, 1960. . не
НоЦапаег РИ. В. ЗибсеЙи]аг теснап1зтз ап@ Ыюорвуз1са! т
о{ га@аНоп ш4исеа шШлиу.— «Аегозр. Ме4.», 1964, у. 35, р. 271.

Нибег К., Зроае Е. В!о1ор1зсй — снепизснег З4гаШепзсви. ВегИт,
Асадепие-Уе[аз, 1961. 1963; м; 1—2:

(ред.). Радиобиология. Пер. с

250

е [а сузалие
Пузюр», 1951

теафиеп{ зи |
ап@ пегиа!

77, р. 190. |
ап рагазт
Ной. — «Ргое.

гол АТ

)

рапделлейго"
— «оймей

У. ТВе асще 10$ еНесё$ оЁ с1з{еап : ыу
Чоп БУ ига@1аНоп.— «Ифегп. У. Ваа В а ыы а
р, Восй К. Роез №15 (2-апипое у!) ‘а1зшй У. 6, р. 323.

ТасЁзоп К» ы =-а ету!) а1зщШН4е (сузфапите)
готоге отом В т Бе гаё ИпНей № ап шаде ца4е пцак

сузИпе ап@ тей!опт? — «/.- Вю. Снет.», 1936, > и ь С

Тасобзот ЕЁ. 0., Эттопз Е. Г., МагЁз Е. К, Е!агедве 1 т Те.
соуегу тот га@аНоп фигу. — «Зеепсе», 1951, у. 113, р. 510

Тасовзот Г. О. Е\!епсе от а Витап Тасфог (ог Гасогз) совегаей
Ш гта {тот гааНоп т]игу.— «Сапсег. Вез.», 1952, у. 12
р. 815. Е у

асобзот [. О. Мо@1Исайоп о{ гаФаНоп иуигу т } :.

т в — «Ани, 1. Воепёхеп.», 1954, у. 7, ы а ехрегипег{а! ап

(Тасобзот 1. 0.) Джекобсон Л. О. Действие ионизирующих излу-
чений на кровь и кроветворные органы.— В кн.: Радиобиоло-
т ред. А. М. Холлендера. Пер. с англ. М., Медгиз, 1960,
с. 251.

Тасовиз О. Р., Расдизю М. Р. АпЯ-га@йайоп @гих Чеуеортег.—
«МИЦагу Ме4.», 1961, у. 126, р. 698.

Каизгупег А., Саегтай Р., Вегвтап Е. -). ТМазоНатез ап@ Апи-
поаКу!атозиН ис ас14ез аз ргофесИпа абеп арашзё 1опйпе
тад!аНоп.— «Ва4. Вез.», 1961, у. 14, р. 23.

Кайзвеге Р., ЕШой Н. №., Адатез Т. Е. ЕНес$ 0! уамоиз рбагта-
со!об1с асеп{з ап сегебга! агегез.— «Меигоосу», 1963, у. 13,

с р: А: : : 5

Кей Г, Негипеют К., Мага $., Мезег А., Ецедтат О. $4и41ез оп
]а{еп{ Чемуайуез оЁ аштое{апе #013 аз НаПу з@есйуе суйто-
ргофесфат{з. П. № ухо 15 БиНоп оЁ суеаште ПБегафеЯ п га
Нз5цез.— «Сапсег Вез.», 1967, ч. 27, р. 137.

КеИу М., Кай О., Тноегз С., О’вага К., 7ибтоа С. АсНопа АЕТ
ТожеНу апа рго{есНуе еНесё ава! пИговеп ши${аг@ фох1еНу.—
«7. РНагтасо|. ехр. ТНег.», 1960, у. 129,`р. 218.

Кут Т. Х., Зварта В., Бойейу О. @. Топ ехспапве ие о!
{тапзоцапу!аН опт геасНопз. Г. Кеаггапеетепй о{ $, 2-апитоеу-
НзойТоигез 10 2-тегсаро-епу!еиат те ап@ 2-апипо{атоНпе.—

‚ «7. Ат. Сет. $0с.», 1957, У. 79, р. 5663. -

КтбаЙ А. №., Вигпей №. Т., Ройейу ’П. 6. Снепуса! ргойесНоп
ава!1з{ опия гадаЧоп. 1. ЗатрИия ше#одез Гог зсгеепия
сотроипаз ш га@аНоп ргофесНоп и@ез \ИВ писе.— «Ва4.
Вез.», 1957, ч. 7, р. 1. з у

Кпой Р.`Н., Осегтап В. В. Сагоуазсшаг еНес$ о! га@оргоесНуе
а Бе{а-апито-е#ПуНзоН\юиготиит Вг-НВг (АЕТ) — «Ам.

. Рвуз1о|.», 1961, м. 201, р. 667. х

Косй К, Месйто Н. Оег ерепиае З4апа 9ег вю
ЗтаМепзсниатогзсвипе. — «Мед. К№ик», 1959, \. 54, р. 1685.

Коей В. Зейшагте №. Ге Неттипе 4ег Мары АУ! ею
уегоНипе ЧигсВ Сузеапипе ип@ зеште Дегха1е (идеей ет
Вейга” сиг Тохо!овйе ип9 З4гаШепзсни ыы
ЗиИНудгуКогрег) — «АгеВ. ехр. Ра. Рвагтак.», 1955, У. }
р. 428

Косй `В. Зейшагге №. ТохкоовьсНе ипа спенизсне Отйегзиспипеей
= А УЗО Човготити Кегыпанпееп.— «Аголейий
отзсВ.»; 1957, у, 7; р. 576. - `` пы ;
Койег Е. Вани С, Вой Е. Рний @аН ‘зшШГамопе о
Че ас! Чо Носнсо @ ноге 1 гар! гоепвеп.— «Ви. $0с: :
В!01. Зрег.», 1958, т. 33, р. 408. з

Нибе Е.

251

|

орви ем лы оН у

„„ Эпарго-В., Зейваг Е. Те теспат т ор.

О ое ап4 Ше спеписа| тт о оо
юотувиа те ап 55 (2-виапЧое у!) авиИе еп ((2-
ш ргобесНуе 40о$ез {0 писе.— «Ка4. Кез.», 1963, у. 20, р. 17

Коедег 5., Ме[зааё №. М. Тве тепаБозт ог Ме!аюг1 (№2
-5-те#вохунур{атте) —апа Э-теохунур{атите— «7 ы
Спеть», 1961, у. 236, р. 3214.

Гапаепаог#} Н., Косй В. Отегзиспипаеп. ирег ешеп Морзе
ЗнаШепзеви. УТ. МИЕЙипр. ОБег те АБЗгЬеогапт бое.
БезфтавНег Маизе, @е ОпегзсНеде 4ез СезсШесез ЧП Чел
ЕтИиз Чег Кенпагйзеп аи 1 ЗНашепетрипайсвкей МИ З
АБЬИАцпееп.— «Эта еп егаре», 1954, У. 94, Н. 2, $. 950,

Тапаепаог#} Й., Косй К. Олщегзиспипоеп ИБбег етеп М оовзевеп
ЭбаНепзсНи. ХУПГ МН Пе Микипе Репа[еггевенаег
РвагтаКа аи 42$ Без{гавИе Тег. — «ЗкаНетНегар!е», 1957,
Ва. 102, $. 5. =:

Гапайат 1. Н., Вгооп5 Р. М.; Стайп РБ. Ка аНоп В1оору ап
зрасе епутоптепт®ю! рагатеег$ №1 таппед. брасесгай Чел
ап@ орегаНоп$.— «Аегозрасе Меа.», 1965, у. 36, зес. 11.

Гесопие 1, Ргорн 5 рнагтасодупапиаиез Че а сузйпатте—
«Агер. Пуегп. Рвуз1ю].>, 1952, т. 60, р. 179.

есопие Г. Суеатте еЁ_тёдиПо-зиггёпа!е— «Агс|. Пегл. Р|у-
3101.», 1954, м. 62, р. 431. ;
Тесотие Г. Ргорневе апын ати цех 4ез Чёт Чёсагоху!6$ 4е

1а_Су$ете (сузбатте е# субатите) .— «АгсВ. Пиего. Рвузо|.
В!осВ.», 1955, у. 68, р. 291.

Ресопце 7.’ АсНуце ызатто-ПБегафсе Чи $-В-ато е узо 1он-
о м сВех 1е гаё— «АгсН. Ицегп. РВуз101. ВюсЬ.», 1964.
У. 72, р. 510.

Тесопие 7, Васа 2. М. Ргорне5 уазотой1сез Че |а 2-тегсарфо6-
Вуенапиате (МЕС) спе 1е та. — «АгсВ. те Рвагпасодуп.»,
‚1965, у. 158, р. 480—497.

Гейвоге Р. Опе тёоде 4е 9о5асе сВйт!чие 4е 1а сузапипе Чапз
Я ОХ Бо1ов1ацез— «Вий. `$ос. СВйт. В1ю1.>, 1959, у. 41,

Гейёоге Р. АсНоп 4е |а сучепипе зиг [а Возрпов1усега!авнуае-
ЧЕвлутовелаве е РВохокпазе — «С, В. се О о, У. 153,

Гейёоге р. " АсНоп 4е Па сузваште её 4е ас

зфапипе зиг 1а е1исо-
1узе апаего с её 1а сопзопипа{ оп Фохуе . Н <
‚Р. 466

епе Иззшайтез. — <С. К.

УачаНвопз 4е 1а Тепецг Чез 1554$ еп сузеапите
гез и п Че сеНе зиБзапсе.— «С; В. $ос.

Мазт 1. В. ртр 9 Мат Н.Е’ рее:
Бо АС Ч Е. Чапсе 4е 1а ргофесНоп ве

1а тёроп ВёраНчие Без |ез < с ПРОМ: р ь

газо Хх Би Черно $ $01115 А ипе дозе топеПе 4е

р 10п.— «С. В. 5ос. В!ю].», 1954, у. 148.

› «Пубзо тон
‚ Вюсй»», 1964,

‚ 9-тегсарюй
рнагтасойуи»,

‚зватие 0915
ки
}

сей
959, у.

ду

› |

ыы См
БИ и
ТГ
ПЕ: а я
мере, 9
’ №
п Вю
ета #9 |
ие. | |.
'` сузбла а
т Пет, р.
бсагбохуйе5 В
пееги, РАуз,

: а. Гвопага А. ЕН4е ац{(огаЧюовгарваие с о
мм ЛЕТ р 1е5 {1$$из 4е [а О О в 1963

айзайоя

у. 157, р. 205. =
обт Г» Мат Н., Бипйс А. пИцепсе 4е ГицесНоп 4е тшегсарю-

еуапите ауапЕ ГиггаФаНоп 5иг [а зиге дез апипа нЕ

т Ригафайоп Фипе зизрепзюп 4е тоеЦе Се
Зос. в с ты р. —_ ь т

абт 1.» МаНегт С., Егеатап-Мапаиго А., Уап 4еп Р

М ВейисНоп оЁ Вог ап@ 1опо{феги га@а#оп 1ебоШу Бу Бо г
спеписа! рго{есфюг$.— «Ка4. Вез.», 1968, у. 35, р. 96.

(Мате С.) Мате Ж. Пересадка костного мозга при общем облуче-
нии человека. (Доклад на симпозиуме, посвященный вопросам
ыы. а Е осложнений при лучевой те-

апии. Сентябрь, . Пер. с франц— «Ме [ 962
. 54. р франц, д. радиол.», 1962,

МахшеЙ @., Кпеефопе (б. ТНе еНесф оЁ а га@ю-ргоеснуе гие
(з-2-апипо е{пу!) Ниигопиит Бгопи@е Пудгобгопи4е) ироп пе
сепега! апф согопагу Ветодупап!с$ ап шеаБойзт о и\ас
д05.— «Аиз{га!. Л. Ехр. В1о]. Мед. $с1.», 1944, у. 49, р. 601.

МешШе в., Гейтошей У. Т. Тохос ап@ ргоесйуе еНесё$ о{ АЕГ
цроп погта! ап@ игаФа{е@ Тепа!е га.— «Вгй. ). Ва»,
1962, у. 35, р. 563.

Мекйей Н. Те зиб5Нийоп о! ею —еу!апите (сузНие апите)
Гог сузНпе ш Ше @1её о! Че \НЦе га — «/. В!1ю|. СНет.», 1935,
у. Ш, р. 699.

Мае В., Рийрой Г., Нодвез С. Ведисйоп ш 1епа1 еНесЁ о! Х-игад1а-
Чоп Бу ргефеатепе мн Ч юцгеа ог зоднии е папе — аЙШюор-
Возрвопа{з.— «Мафиге», 1950, у. 166, р. 515.

Мооз \. $.. Кип 5. Е. ТЬе 40зе гедисНоп Гасфюг ргодисед Ъу юр!

и аррНе@ анпепу! зиМоги4е.— «Ехрегипепйа», 1968, у. 24,

р. 450.

Мипау Ю., Неааег М. ТВе рнагтасо!ову о! гаФоргоесвап{ спепи-
са!з. Сепега! рБагтасоюру 0 В-шегсар{юе{пу!апипе.— «Кад.
Вез.», 1960, у. 13, р. 381.

Мипау В. НеМег М. Тейпей Н. Вой апё шйпе заИПудгу ап4
@зиНиде 1еуе!5 аНег Пагое 405е5 о! Бе{а-шегсарфое{Ну!апипе
(МЕА) ог а Вез», 1961, \. 14, р. 421.

Мипау Ю. [., Нейег М. Н., Мештап В. МесКап!зт о{ Веа-тегсар-
тюепу-атте-таисей Нуроепзюп т №е 902. (АБзгас —
«Ва4. Вез.», 1961, У. 14, р. 488. :

Мипау Ю., НеМег М., Мейтап В. ТВе рнагтасоову оЁ га@оргойес-
{ап{ сБеписа!з. Воспетиса! спапеез ш Ше 40& ТоПомипе Ше
адтииэганоп ог Беа-тегсарюеву!апите (МЕА) — «АгсВ. 1п-
Чегп. Ррагтасодуп», 1961, У. 130, р. 354.

Мипау К. Нейег М., Метал В. Месрапзт о? рейа-тегсарюе у
ле лачсаЯ Нуро{епзюп т е 908— «Ат. 7. РВузю!.», 1963,

з , 97.

Ме5оп А. Негйаьеги О., Неписззот Г. Тне рго\есНуе ей

апцпе а{ тасНопайе4 пгад!аЧогп. 1. Гева у ир ю 3

ес# оЁ суз-
О дауз аНег

Итзё пгаФаНоп.— «Аба Ва.» (пе\у зег1ез), 1963, х. 1, Р. 471.

Мешзоте Г, Кпон Р., Озегтап |
В-атпо-ефНуНзо#тоигопиит Вг. НЫг М {ре 408.— «Кас.
1962, у. 17, р. 847 -

В. Ва@оргоесихе о

253

1

сю днныйх анну дни дн

Раве [. Н. ТВе уазсШаг асНоп ‚ОЕ пафига! зегофопт, 5- АМ
О ап4 гурапите.— «7. Рвагтасо!! ор. РВ
у. 105, р. 58. г = 2, 195

Рай Н. РгоесНуе тшесНап1т$ т юпипе гааНоп
310]. Ке\у.», 1953, у. 33, р. 35. = «РЕ.

КайаНоп 4озе гедисНоп Бу сузете— <]. Сей. Сотр. РВузюГь |.
У. 42, р. 327. Аш: Н. РаН, 5. `Мауег, В. З#тацве, Е и

Рай Н., Тугее Е., $аифе В., тив р. Сузете Ргоесвоп о
Х-ига@айоп.— «З‹епсе», 1949, 110, р. 913. ету

РЦ А., Е ати. Е. Рвагтасо1овса! азрес{$ оГ 1оп
оЁ спепса! рго{есбоп т татта!в.— «Рнагта
у. 10, р. 437.

РоШо}] А., Мас Е. РВагтасо!ов1с ЧНГегенсе$ Бефуеел
регГизе{ агегез оЁ Че сПогоа р1епиз ап4 оЁ Ше
гепспута.— «Гиег. . М еигорНагтас.», 1966, у. 6, р

(Ваеозву В.) Раевский Б. Дозы радиоактивных
действие на организм. Пер. с нем. М. Медгиз,

Капа М., Вей С. Зонтсе оЁ Зегоютт ш зегит—

385 : -

Шлиу

шв гафанол а
со]. Ве\у.», 1
1Зо[а{ей
га ра.
>= 155;
излучений
1959.
«Машге», 1951,

И их

Рекомендации национального комитета США по радиационной за-

_— Щите и измерениям. Доклад № 29, январь 1962. Пер. с англ. М.

Суз{ати1$, епег
Ра. Рвагтак»»,

Р. МеаБоНзт о! суеатте.—
258.

Ыоо4 р Е ереайе4 асеёу]свойпе ап4 адгепайте
65 пцесНопз т гаё5.— ш;

. У., 196
Зсйие4ег ЛА АсНоп оЁ зегоютт @- (5-Вудгоху{-
гуратте) оп уаод] аНегеп! 1три]зез т Ше саЁ— «Аш. У. Рйу-
5101.» 1953, у. 17. ‚р. 127—134
Зейгаше@Нег Е. уе Еп\сКшир етез Аггпейт 1$ аиз Чег 51

4ез Светик! «Мипсн. а. 597.
Эс О; Тре товИсаноп ог авие Мое», 1962, В. 104, $. 150

оп оЁ 4 ПВН — ,.

Мед», 1963, у. 14, р. 371. ^°° "®ропве © угу. «Апп. Вет
ЗебтеЙ №. рай Е. Т
ы <]. В]. Свет», -1959, у. 128 р. 89
Паро Ю. м : : я
топе Г ‚ СНепыса! ргоесНоп асан!
Не гафайоп. 11, МегсароаКу-пиап сз апа Ия

с т сотроипаз \НВ ргоесвуе асНуНу.— «Кай. Вез.»,

оп фе ато га—

у астиизегей 2-тегкарф 141 а
2-виапЧое ву 415 4е т. ргоесеа ты А
$1», 1964, у. 114, агЁ р. 597. ; А

Зларто В., Зейшате

Е. ТЬ 1
‚ авепР АЕТ шт Могта! Е ы
Зйарго В., Эейшаг» 5

ТУ. Тве ЧБ и

| Г Ше гадаНоп ргофесНуе
е.— «Ва4. Без.», 1961, у. 14, р. 501

оИтап С. Тве ` тесвап!зт оГ асНоп о!
ЮП ап@ сНеписа! {огт оЁ 2-тегсарюеу1-

ее

3 а!
в „зазте >.
я
сз

х
к я

Р. *
вет хр
> |
бтйй Вот в
7% а

&1о, Р.Н
> (Тпотрзов 1.
рующих ?
Тодсоо сай ‹
топит Вт
В. Вепзоп
Уап 4еп Вегб
1ар1п.— «1
_— Уап 4ег Мее!
| {Бе га@1а%
ь «Ицегп. 3)
Уагавс У., Г
: асНуНу о
: . 206.
Ре, С. В.
Чез зиНи
{апсе 4е
1954, у.:

уруримитутит:

пековр

ати, ег
Рйаттай

сузеатие—
Ш №е №
узфеатие ол
п абтепале
г, Ва9[-

| (б-лубоху
ры, 1

напате ап@ №5 (2-сцап!аое у
«Ка. Кено ты г: 18, р. ии
роге Р. А, ЭИчег 5. Г., Вгоше В. не
5 зенис ааа @нейлуГаниае а п етасноп оЁ Зегофот апд
{ет.— «Ехрецепна», 1955, у. 11, р. 272 е сета. пегуоцз зуз-

5тий Е. В. Нап 2., Мазоп М. Тне 3 1
охеНу о? антеу! зиМоп14е.— «Апп. М Е-ап4 гереаве4-дозе
— МР ат 1. р. %, М. У. Асад. $4»; 1967,

сапе В. 2., Нёз5еп №. ТпНиепсе г
оп етой. егор», 1964, Е ее ь

Зшау оп Че Моесшаг тесвагизт о’ Че сад; Е
о анениц: Ве ое абюргоесНуе еНесё о!
\. Гортапи, А. 1. Мос, 1. 1. Запаетзв, В. Трон АИ

Зиг диедиез еНеёз рпагтасодупапиацез оёпёга я :

ее, Чиез сепёгаих 4е Па сузапипе

спех Пе га{— «Агср. Ицегп. Рвагтасодуп.», 1964, 148 8
Ашё: /. Гесопце, А. Сеззюп-Розз1оп, 1. Топ, 7. Васа” р. 487.

ТедезсВ О. Н., Тедезсйи В. Е. ЕеЦош Е.|. А ррааены

. сеном Е. 1. А рпагтасоюс1са! рго-

седиге !ог {Пе еуош@Ноп о{ ш Умо шоНогв о топоан Н
4азе; обзегуайоп оп {Ве пецгорвагтасоюр1са! еНес5 о ра.
ше пудгосШог!е.— «Ред. Ргос.», 1959, у. 18, р. 450 ие

Тпе еДесйз оЁ зегофотт (5-Вуагоху-гур{апите) ироп зузепис, рито-
пагу, ап@ согопагу Кето4упапис$ ап@ теаройзт.— <] ТаБ
СИп. Мед.», 1957, У. 50, р. 930 Аш.: Ц. М. Мах\мей, С. А Саз-
#10, О. Н. \ВНе, СВ. У. Сгитруол. . а

(Тпотрзоп У. Е.) Томсон Дж. Защита млекопитающих от ионизи-
рующих излучений. Пер. с англ. М., Атомиздат, 1964.

Томсо1ов сай ап@ га@орго{есНоп зиез оп $, В-апипое узо Мон-
топит Бгоп!Че (АЕТ).— «Ва4. Вез.», 1961, у. 15, р. 561. Аш:
В. Вепзоп, $. Моурае!зоп, \/. До\уп$ е. а. `

Уап 4еп Вегг [.. Суз4еатите её аеБЙ согопамеп @и соцег 130йе 4е
1арт.— «Агсв. Ищеги. Рнагтасофуп.», 1954, у. 99, р. 346.

Уап 4ег Меег С., оап ВеЁКит О. №. А зиду оп е теспап!зт о!
{те гафаНоп ргойесНоп Бу 5-Нудгохугур{апипе ап4 {гур{атте.—
«Ицегп. У. Ваа. В!ю|.», 1961, . 3, р. 328. . .

Уагакс У., ебцаай Ю., Ес 5. Ап апайуз1$ о! адгепего1с Моско
асНУНу оЁ су\еате.— «Агсв. 14. Рвагтасодуп.», 1962, у. 142,

аз ае п ргофесвеЧ пиусе—

п сегебга] сгеШа-

. 206. . йе

УеИегз С. Веспегснез зиг 1а зиМосопаразюп 4е 11401. ПТ. Во
4ез зиИигез, аи зоште е@ететщате её 4е 1а суфетатите. Ппрог-
{апсе 4е Па фашошеме сео-епоНаие.— «Вий. $ос. СИ. В10|.>,

1954, у. 36, р. 1655.

екрь ревываыкоьч4З БАВА 2 фо) 2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕДИСЛОВИЕ =

ЕЕ зы Е 58 а
Глава [. Биологическое действие проникающей радиации

Глава П. Фармако-химическая защита от ионизирующих из-
о СЫ
С Глава ПТ. Биологическая защита от раднационного поражения

Глава ГУ. Комбинированная защита с помощью физических
и химических методов . . в

Глава У. Фармакология радиозащитных ре,
Глава УТ. Реактивность облученного организма к лекарствен- }
|

ОС. 180 =
Глава УП. Терапия лучевой болезни. . . в 24.
СЕ о 30
Приложения . Е АЕ: 214 98
Уитература т г. 09930

Саксон
ов Павел Петрович, Шашков Виктор Степанович, }
ргеев Павел Васильевич

РАДИАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Техн, редакт . Григоревская. о Н. П. «Фокина.
- р ор А. А. Пошкребнева, ети ОоРетор В. Германа. |
дано в набор |
Формат бумаги оо ктября 075 г. Подписано к печати 3 марта 1976 г.
Бум. тип. №2 1.80 печ. л. (условных 13,44 л.) 14.25 уч-изд. л
— “Раж 5000 экз. 103812 МТ "Цена тр. 6 к.

Москва, Пег
я ы ‚ роверигский пер., 6/8
иЗд-ва «Звезда», т. Вы ул. О жЖОн, 34. |

Издатель :
Заказ 9205. пог дел едицина».

МЕДИЦИНА 1976

о

ни”

—— >= = >———<————--....щ

А, ‚ ВМНИОИПУИ\а